丙肝中文幻灯片

派罗欣新医药信息顾问培训－HCV主要内容•慢性丙肝的流行病学和病毒学•丙肝的诊断•丙肝的治疗•聚乙二醇化干扰素的药理学及药动学•聚乙二醇化干扰素的疗效•派罗欣的安全性/耐受性•个体化治疗•利巴韦林的重要作用•依从性对疗效的影响•特殊人群的治疗•把丙肝病人找出来名词解释•HCV-丙型肝炎病毒•HCC－肝细胞癌•RNA－核糖核酸•HBV－乙型肝炎病毒•HIV－人免疫缺陷病毒（艾滋病病毒）•ALT－谷丙转氨酶•PCR－聚合酶链式反应•EIA-酶免疫测定•HVL－高病毒载量•LVL－低病毒载量名词解释•IFN－干扰素•PegIFN-聚乙二醇干扰素•RBV－利巴韦林•EOT－治疗结束时•SVR－持续的病毒学应答•RVR－快速病毒学应答•EVR－早期病毒学应答•cEVR－完全早期病毒学应答•pEVR－部分早期病毒学应答慢性丙肝的流行病学和病毒学丙型肝炎病毒病毒性肝炎的比较甲肝乙肝丙肝丁肝戊肝病毒种类小核糖核酸病毒肝炎DNA病毒黄病毒属拟病毒杯状病毒基因组RNADNARNARNARNA传播途径粪-口体液体液体液粪-口潜伏期(天)15–5028–16015–150不定15–45慢性否是是是否1.PurcellR,etal.ProcNatlAcadSci1994;91:24012.RyderS&BeckinghamI.BMJ2001;322:1513.WHO.HepatitisCFactSheetno.164.2000HCV的特性•黄病毒科1•有包膜2•单股正链RNA(9.6kb)1,3•3000氨基酸组成的多聚蛋白3•6种基因型，超过80种亚型4•RNA聚合酶缺乏校正功能4——准种4•T½:2.7小时2•每日复制量：10兆(1012)病毒颗粒21.PurcellRH.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997.2.NeumannAUetal.Science.1998;282:103-107.3.RosenbergS.JMolBiol.2001;313:451-464.4.LauerGM,WalkerBD.NEnglJMed.2001;345:41-52.HCV结构包膜RNA基因组核壳体(核心)蛋白结合囊泡融合与病毒释放RNA复制正链负链翻译与多肽链加工脱壳与膜融合病毒装配与成熟胞饮作用DavisGLetal.SeminLiverDis.1999;19(suppl1):103-112.HCV生活周期HCV感染:全球流行全球1.7亿人感染HCV10%2.5–10%1–2.5%WHO.WklyEpidemiolRec2002;77:41我国HCV流行情况中国丙型肝炎防治指南全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%。各地区间抗-HCV阳性率有一定差异，以长江为界，北方(3.6%)高于南方(2.9%)，西南、华东、华北、西北、中南和东北分别为2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%。基因型的地理分布75%1a,1b1a,1b,2,34541a,1b,2,331a,1b,3,61a,1b,32,1b1.HoofnagleJ.Hepatology2002;36:S212.ZeinN.ClinMicrobiolRev2000;13:2233.AlterM,etal.NEnglJMed1999;341:556•1992年前输血或血制品（未经筛查）•静脉药瘾•医疗设备未经严格消毒•未经保护的性接触•纹身，皮肤穿孔•针灸HCV感染：危险因素丙型肝炎的疾病进展正常的肝脏急性感染慢性感染(80%)慢性肝炎疾病自发缓解(20%)肝硬化(20%)肝细胞癌(1–4%每年)失代偿(~20%)缓慢进展(~75%)稳定的肝炎(80%)疾病进展率(Fast)(Slow)感染后20年饮酒,合并HIV或HBV感染≥感染后30年女性,年轻LauerG&WalkerB.NEnglJMed2001;345:41HCC=hepatocellularcarcinoma慢性丙型肝炎进展的加速因素•以前有酗酒史或仍在酗酒者1•感染时的年龄较大（40岁）1•男性1•其他重叠发病：–HIV/HCV同时感染2–HBV/HCV同时感染3–肥胖症1.PoynardTetal.Lancet.1997;349:825-832.2.DiMartinoVetal.Hepatology.2001;34:1193-1199.3.LanaRetal.MedClin(Barc).2001;117:607-610.AdaptedfromPoynardTetal.JHepatol.2001;34:730-739.HCV感染时的年龄与发生肝硬化的概率0102030400.000.250.500.751.005041–5031–4021–3021感染持续时间（年）丙肝的诊断丙型肝炎的诊断•急性丙型肝炎：1．输血史、HCV暴露史。2．临床：乏力、食欲减退、恶心和肝区疼痛等。3．检查：ALT↑，抗HCV（＋），HCVRNA（＋）。•慢性丙型肝炎：1.HCV感染超过6个月，2.肝病理：符合慢性肝炎根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析。持续性应答方法筛选确诊疗程疗效的评估的预测HCV抗体检测X(EIA)HCVRNA定性检测XXXHCVRNA定量检测XXXHCV基因分型XStraderD,etal.Hepatology2004;39:1147诊断方法EIA=EnzymeImmuneAssayHCV抗体检测是筛选病人的有效工具•经济1•在有免疫活性的个体中灵敏度及特异性很高(99%)•检测2–95%慢性感染–50–70%of急性感染•结果呈阳性必须经定量PCR确定:–RocheCOBASAMPLICOR™HCVMONITORTest,v2.0–RocheAMPLICORHCVMONITOR®Test,v2.0–RocheCOBASTaqMan™HCVTest–BayerVERSANT®HCVTest(TMA)1.NIH.Hepatology2002;36:S32.WHO.HepatitisCfactsheetno.164.2000EIA=EnzymeImmuneAssay;PCR=PolymeraseChainReaction;TMA=TranscriptionMediatedAmplification对HCV感染患者行肝组织活检的意义临床诊断的确认评价纤维化与炎症坏死严重程度1,2评价可能伴随的疾病过程（例：酒精性肝病，NASH）1,2疗效的评估11.NIHConsensusStatementOnline.ManagementofhepatitisC.2.BritishLiverTrustInformationService.Aguidetoliverfunctiontests.慢性丙型肝炎肝外表现•类风湿性关节炎•干燥性结膜角膜炎•扁平苔藓•肾小球肾炎•混合型冷球蛋白血症•B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症丙肝的治疗丙肝治疗的主要目标是病毒的清除主要目标=治愈•病毒的清除－SVR•阻止疾病进展（坏死/纤维化）次要目标=延缓/预防•减少肝脏纤维化的进展1•减少延缓肝硬化的发生2•防止失代偿的发生•防止肝细胞癌的发生2SVR=sustainedvirologicalresponseHCC=hepatocellularcarcinoma治疗的应答快速的病毒学应答(RVR)–4周时HCVRNA不可检测早期病毒学应答(EVR)–完全EVR(cEVR):12周时HCVRNA不可检测–部分EVR(pEVR)：12周时HCVRNA可检测，但下降2log–无应答:12周时HCVRNA可检测，但下降2log治疗结束时的应答(EOT)–治疗结束时HCVRNA不可检测持续的病毒学应答(SVR)–随访期结束时HCVRNA不可检测(治疗后24周)1.JensenD,etal.Hepatology2006;43:9542.StraderD,etal.Hepatology2004;39:11473.MarcellinP,etal.58thAASLD2007;Abstract1308治疗的失败无应答治疗结束时或随访结束时HCVRNA可检测突破–治疗中HCVRNA不可检测，但在随后的治疗中又出现复发–治疗结束时HCVRNA转阴，但是随访期又转阳1.StraderD,etal.Hepatology2004;39:11472.FarciP,etal.PNAS2002;99:3081病毒应答的类型持续应答(SVR)无应答基线治疗中时间复发部分应答HCVRNA不可检测HCVRNA突破检测限6个月1.StraderD,etal.Hepatology2004;39:11472.FarciP,etal.PNAS2002;99:3081生化与组织学应答：定义生化应答•血清ALT恢复正常1组织学应答•在随访期（治疗结束后24周）结束时整个组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评分系统2）改善≥2分1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.HeathcoteEJetal.NEnglJMed.2000;343:1673-1680.丙肝治疗的发展发现HCV基因组干扰素与利巴韦林联合治疗，疗效改善聚乙二醇干扰素与利巴韦林联合治疗成为治疗金标准干扰素治疗–每周3次–疗效一般聚乙二醇干扰素单药治疗－每周1次20081989出现个体化治疗新的抗病毒药物正在研发中丙肝的标准治疗：聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林•目前批准用于治疗丙肝的药物–聚乙二醇化干扰素•聚乙二醇化干扰素alfa-2a(40KD)(派罗欣®)•聚乙二醇化干扰素alfa-2b(12KD)–普通干扰素–利巴韦林•目前的标准治疗是聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林聚乙二醇化干扰素疗效更好6%13%41%66%010203040506070普通干扰素24周1普通干扰素48周1普通干扰素+利巴韦林48周1,2派罗欣+利巴韦林48周31.McHutchisonJ,etal.NEnglJMed1998;339:14852.PoynardT,etal.Lancet1998;352:14263.ZeuzemS,etal.JHepatol2005;43:250199820041.MannsM,etal.Lancet2001;358:9582.FriedM,etal.NEnglJMed2002;347:9753.HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:3464.ZeuzemS,etal.JHepatol2005;43:250派罗欣联合利巴韦林治疗SVR可达66%聚乙二醇化干扰素-2b+利巴韦林派罗欣＋利巴韦林治疗48周51154%2001Manns1n=01020304050607080SVR(%)200220042005453436134Fried2Hadziyannis3Zeuzem456%63%66%n=20010304050607080SVR(%)干扰素治疗应答及预后的基线因素•病毒因素–基因型(1及4versus2及3)–病毒载量(高versus低病毒载量)•患者个体因素–年龄–肝组织学(肝硬化versus无肝硬化)–种族–体重–饮酒、吸毒–性别1.TrepoC.JViralHepat2000;7:2502.DavisG&LauG.Hepatology1997;26:122S3.LeeS,etal.Hepatology2000;32(4,pt2):370A4.PoynardT,etal.Lancet1998;352:14265.SchalmS,etal.Hepatology1997;26:128S聚乙二醇化干扰素的药理学及药动学100%0%首剂14–28天HCVRNA维持期检测限慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗的病毒学应答过程?诱导期FerenciP.ViralHepRev.1999;5:229-245.淋巴细胞普通α–干扰素治疗的局限性•全身分布广泛•