抗真菌药物的合理应用和指南解读

抗真菌药物的合理应用和指南解读•2012年CLSI中心收集了全球72家医院共1717株真菌，对真菌感染的病原学特点进行了分析，证实念珠菌、曲霉仍然是目前临床最为常见的致病真菌。念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌2.IntJAntimicrobAgents.2014Oct;44(4):320-6普通病房血液恶性肿瘤造血干细胞移植HIV新生儿监护病房实体器官移植实体肿瘤外科(非移植)合计(n=3,640)(n=1,010)(n=377)(n=263)(n=54)(n=886)(n=863)(n=1,906)(n=6031)念珠菌属81.742.631.632.796.357.289.291.275隐球菌属4.02.10.048.70.06.41.61.04.5其它酵母菌*1.23.32.73.40.01.01.20.81.4曲霉菌属8.333.850.74.91.926.04.93.412.3接合菌1.15.26.41.11.91.70.00.61.4其它霉菌*1.67.66.41.50.04.71.31.52.7地方性真菌1.91.20.51.60.02.60.80.71.62004-2008年间美国医院内IFI病原体的分布(%)*其它酵母包括6例马拉色菌属，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,2010;36(1):1–53念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌3.不同的科室，患者基础疾病不一样，真菌的分布特点也不一样。像普通病房，新生儿病房，尸体肿瘤和外科病房，以念珠菌为主。而血液科病房，念珠菌和曲霉的比例差不多，大概1：1。系统性抗真菌药物研发时间表阿尼芬净米卡芬净泊沙康唑195019601970198019902000两性霉素B氟胞嘧啶酮康唑氟康唑伊曲康唑脂质体两性霉素B卡泊芬净伏立康唑侵袭性真菌病（IFD）诊断困难，死亡率高：念珠菌血症死亡率：40%～75%，曲霉病死亡率：60%～90%。面对临床上迫切的需求，各大医药公司纷纷投入到抗真菌药物的研发中。在上个世纪60年代，只有一种抗真菌药物两性霉素B。虽然它的疗效可靠，但是存在严重的输液反应和剂量蓄积导致的肾毒性安全性问题。之后每10年才研发出一种药物。直到1990年，才真正的迎来抗真菌药物的研发盛世。氟康唑，伊曲康唑、脂质体两性霉素B相继问世。21世纪初，抗真菌药物更如雨后春笋般涌出，有棘白菌素类卡泊芬净、米卡、阿尼芬净，第二代唑类伏立康唑、泊沙康唑。给临床医生带来更多的选择。4.伊曲康唑脂质体两性霉素B伏立康唑卡泊芬净米卡芬净多烯类唑类棘白菌素两性霉素B系统性抗真菌药：中国氟康唑泊沙康唑5.•随才器使，相得益彰尺有所短，寸有所长古人云：“尺有所短，寸有所长”，每种药物都有自己的特性，各有短处也各有长处。当我们了解并掌握这些特性，就可以做到随才器使，并达到相得益彰的效果。6.Outline一二三四五六七7.麦角固醇-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖GS卡泊芬净–抑制葡聚糖合成酶合成，影响细胞壁合成唑类–羊毛甾醇去甲基酶，阻止羊毛甾醇转化为麦角固醇:氟康唑,伏立康唑等多烯类–与固醇结合:两性霉素B,两性霉素B脂质体抗真菌药物的作用机制细胞壁细胞膜细胞核8.抗真菌药物分类：杀菌剂or抑菌剂抗真菌药物抗真菌效果念珠菌曲霉AmB杀菌剂唑类抑菌剂伏立康唑抑菌剂杀菌剂？棘白菌素杀菌剂抑菌剂ExpertOpin.Pharmacother.2008;9(6):927-935..对于曲霉，有些研究显示伏立康唑有杀菌效果，有些研究则显示是抑菌效果。9.•电镜照片：白色念珠菌暴露于(A)对照；(B)卡泊芬净，浓度=80%MIC；(C)卡泊芬净，浓度=100%MIC。比例尺为1mmDiagn.Microbiol.Infect.Dis.1999；33:75–80体外试验显示卡泊芬净对念珠菌的杀伤作用•A•B•C10.这里有三张非常清晰的电镜图，分别是空白对照组，和两个实验组。我们可以看到和左图中对照组念珠菌细胞形态相比，中间这张图是80%MIC卡泊芬净作用下，念珠菌孢子膨胀或者萎缩。而最右边这张图，在MIC浓度卡泊芬净作用下，念珠菌细胞完全溶解，只有少量的碎片。Outline一二三四五六七11.•CHIF-Net：2009年-2010年，中国12家医院微生物实验室（ICU标本占34.3%），全身各部位标本814株酵母菌（血液标本42.9%）•China-scan：2009.11.1-2011.4.30，全国63家医院，67个ICU，侵袭性念珠菌感染306例，95%患者以念珠菌血症为唯一诊断依据J.Clin.Microbiol.2012,50(12):3952JAntimicrobChemother.2014;69(1):162-7非白念珠菌比例升高（中国）12.•CHIF-Net（2009-2010）：•CHIF-Net（2009-2012）：JAC.2015;70(3):802-10中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性--Chifnet13.•China-scan：2009,11-2011,4中国重症监护病房中的侵袭性念珠菌感染（ICI）的多中心前瞻性观察性研究。China-scan的研究对象都是ICU的患者，因此药敏结果与CHIFNET存在一些差异。主要体现在氟康唑这个药物，对白念珠菌不及90%，对近平滑和热带只有50-60%，有点令人诧异的非常低的敏感度。卡泊芬净和两性霉素B在这个研究中的药敏数据依然十分的坚挺，对白念和常见的非白念敏感性依然都在100%。JAntimicrobChemother.2014;69(1):162-7中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性China-scan14.结论•中国侵袭性念珠菌病，特别是念珠菌血症，非白念已经超过白念，其中近平滑念珠菌与热带念珠菌是最主要的非白念。•从整体药敏数据看，氟康唑对非白念珠菌的敏感性下降，不再适合用作念珠菌感染经验性用药。•从药敏数据看，棘白菌素对白念和非白念的敏感性非常好，在ICU或非白念患者可选择棘白菌素类药物作为临床的一线用药。15.曲霉病患者中实体肿瘤比例远低于传统高危因素患者依据EORTC诊断标准JournalofInfection,2012,65,453-464ClinMicrobiolInfect2011;17:1882–1889ClinicalInfectiousDiseases2001;32:358–66这是欧美三个单中心的研究，观察了IA患者基础疾病的分布情况。三个研究都得出了一致的结论：曲霉病患者中血液恶性肿瘤患者的比例最高，其次是造血干细胞移植和实体器官移植。实体器官移植所占的比例非常的低。也就是说相对于其他疾病，实体肿瘤患者曲霉感染的发生率是比较低的。16.常见抗真菌药物对曲霉菌的敏感性ChineseMedicalJournal2010;123(19):2706-2709黄曲霉烟曲霉黑曲霉土曲霉构巢曲霉曲霉体外药敏：国内数据国内8家医院检验科历时3年，收集107株曲霉，由协和医院统一采用Etest方法进行药敏检测17.Outline一二三四五六七18.参数泊沙康唑氟康唑伊曲康唑伏立康唑生物利用度受食物影响90%50-75%95%蛋白结合率98%11%99%58%Vd/F(L/kg)7-250.7-0.8114.6Tmax(h)3-62-44-51-2CL(L/h/kg)0.25-0.50.0140.2-0.40.2-0.5代谢肝：葡萄糖苷醛酸化肝：11%代谢肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4T1/2(h)15-3522-3135-646-24（变化的）排泄途径1%原形从尿中排出66%原形从粪便中排出80%原形从尿中排出肝1%原形从尿中排出肝2%原形从尿中排出三唑类药物的药代动力学T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表观分布容积；CL：表观总清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.由于泊沙康唑和伊曲康唑都是脂溶性的，所以生物利用度受食物的影响。比如说泊沙康唑要求与食物一起服用，可以将的口服生物利用度提高3倍。同样由于脂溶性的原因，泊沙康唑、伊曲康唑在组织中的分布大于血液中的分布。有研究表明泊沙在肺泡中的浓度是血液的80倍左右。代谢方面也是不一样的。19.泊沙康唑肺泡浓度高于血浆浓度1.Conteetal,AntimicrobAgentsChemother2008;53(2):703-7072.Crandonetal.AntimicrobAgentsChemother2009;53:5102-5107•泊沙康唑的肺泡/血浆浓度比远高于伏立康唑。1泊沙康唑:400mg(bid)15剂超过8天2伏立康唑:第一天IV6mg/kgbid负荷剂量;第二天4mg/kgbid;第三天单剂4mg/kg在一项开放标签的研究中，评估了泊沙康唑的药代动力学和药效动力学。25例个体在超过8天的时间里，接受了14剂口服400mg泊沙康唑悬液的治疗。他们通过支气管肺泡灌洗，分析了肺上皮细胞衬液（ELF）和肺泡细胞样本，最后一剂给药后获取血液标本，泊沙康唑的水平如上表所示。血浆、ELF和肺泡细胞的浓度无显著下降，提示多剂给药后缓慢的清除。Crandonetal.进行了类似的研究，评估20例健康人的情况，在超过3天时间里，给与伏立康唑，随机收集肺泡灌洗液。第1天静脉给与伏立康唑6mg/kgbd的负荷剂量，随后第2天4mg/kgbd，第3天后单剂4mg/kg。分析ELF和肺泡巨噬细胞的伏立康唑水平。伏立康唑的血浆Cmax为2.08µg/ml，与细胞内的浓度的差别相对较小，泊沙康唑的细胞容积分布是血液中的40-到50倍。20.参数泊沙康唑氟康唑伊曲康唑伏立康唑生物利用度受食物影响90%50-75%95%蛋白结合率98%11%99%58%Vd/F(L/kg)7-250.7-0.8114.6Tmax(h)3-62-44-51-2CL(L/h/kg)0.25-0.50.0140.2-0.40.2-0.5代谢肝：葡萄糖苷醛酸化肝：11%代谢肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4T1/2(h)15-3522-3135-646-24（变化的）排泄途径1%原形从尿中排出66%原形从粪便中排出80%原形从尿中排出肝1%原形从尿中排出肝2%原形从尿中排出三唑类药物的药代动力学T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表观分布容积；CL：表观总清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.21.棘白菌素PKPD特点卡泊芬净阿尼芬净米卡芬净蛋白结合率(%)97﹥9999.8是否CYP3A底物否否CYP3A底物，属于弱抑制剂，不是主要的代谢途径代谢肝代谢，通过水解和N-乙酰化代谢发生自发的非肝脏化学退变非肝脏化学退变肝脏代谢，通过芳香基硫酸酯酶及邻苯二酚-o-甲基转移酶的作用清除/排泄*尿41%粪34%尿1%粪≈30%尿+粪82.5%(其中粪71%）达稳态水平时间给予负荷剂量的第一天给予负荷剂量的第一天(两次日剂量后)4to5天Caspofungin.WhitehouseStation:Merck&Co.Inc.,2009JulAnidulafungin.NewYork:Pfizer,2009JunMicafungin.Deerfield:AstellaPharmaUS,Inc.,2008Jan*90%原型米卡芬净通过胆汁排泄Pharmacology2006;78:161–17722.不同剂量下卡泊芬净平均谷浓度ANTIMICROBIALAGENTSAN