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进行性肌营养不良症病例分析2床，男，47岁，因四肢缓慢进行无力、肌肉萎缩35年，心累气促2年入院。早年在华西医院诊断进行性肌营养不良症。病情发展相对较缓，2年前出现无法步行。多次出现心衰和肺部感染。其舅舅患此种疾病早年死亡。既往彩超提示全心张大。心电图见后。2008年9月8日因高度房室传导阻滞、心源性晕厥而死亡。主要诊断考虑：进行性肌营养不良症假肥大型肌营养不良症？Becker型肌营养不良症？病例分析上肢肌肉萎缩上肢远端肌肉萎缩下肢肌肉萎缩宽大QRS波群ⅠⅡⅢⅡAVRAVLAVFV1V2V3V4V5V6R波为主S波明显ST-T改变高度房室传导阻滞心源性晕厥室颤室扑临终等电位线概述进行性肌营养不良症是一组遗传性肌肉变性疾病。临床特征：缓慢进行性加重的对称性肌肉无力和畏缩，无感觉障碍。遗传方式：主要为常染色体显性、隐性和X连锁隐性遗传。电生理：主要表现为肌源性损害、神经传导速度正常。组织学特征：主要为进行性的肌纤维坏死、再生和脂肪及结缔组织增生，肌肉无异常代谢产物堆积。治疗方面：主要是对症治疗，目前尚无有效根治的方法。进行性肌营养不良症类型遗传方式起病年龄萎缩肌肉分布病程进展速度和预后进行性肌营养不良症类型1、假肥大性肌营养不良症Duchenne型肌营养不良Becker型肌营养不良2、面肩肱型肌营养不良症3、肢带型肌营养不良症4、Emery-Dreifuss肌营养不良症5、先天性肌营养不良症6、眼咽型肌营养不良症7、眼型肌营养不良症8、远端型肌营养不良症病因和发病机制基因位置不同突变类型不同遗传方式不同各种类型进行性肌营养不良症的致病机制也不一样，均是一种独立的遗传病。假肥大型肢带型先天型各类肌营养不良亚型基因突变位点病因和发病机制假肥大性肌营养不良症的基因位于染色体Xp21，属X连锁隐性遗传。X连锁隐性遗传图Xp21病因和发病机制假肥大性肌营养不良症的基因的cDNA长14Kb，含79个外显子，编码3685个氨基酸，组成427KD的细胞骨架蛋白—抗肌萎缩蛋白。病因和发病机制抗肌萎缩蛋白位于骨骼肌和心肌细胞膜的质膜面，具有细胞支架、抗牵拉、防止肌细胞在收缩活动时撕裂的功能。抗肌萎缩蛋白病因和发病机制抗肌萎缩蛋白（×）+肌纤维糖蛋白抗肌萎缩蛋白结合蛋白+粘附蛋白维持肌纤维的稳定性抗肌萎缩蛋白肌细胞膜不稳定肌细胞坏死和功能缺陷粘附蛋白抗肌萎缩蛋白相关糖蛋白复合体病因和发病机制面肩肱型肌营养不良症基因定位于4q35，该区域有一与KpnI酶切位点相关的3.3kb重复片段。正常人该3.3kb/KpnI片段重复10～100次，而面肩肱型肌营养不良症患者通常少于8次。病因和发病机制肢带型肌营养不良症是一类具有高度遗传异质性和表型异质性。常染色体显性遗传的称为LGMD1，5个亚型。常染色体隐性遗传的称为LGMD2，8个亚型，占90%以上。病因和发病机制肢带型肌营养不良蛋白+抗肌萎缩蛋白+糖蛋白复合物肌纤维蛋白复合体各蛋白间紧密结合，相互关联。任何一种蛋白缺失均会影响到整个膜的稳定，导致肌细胞的坏死。抗肌萎缩蛋白糖蛋白复合物肌营养不良蛋白病因和发病机制眼咽型肌营养不良基因位于14q11.2～13，称为多聚腺苷酸结合蛋白2基因，其蛋白产物为多聚腺苷酸结合蛋白2。该蛋白存在于细胞核中，对信使RNA起增加poly(A)作用。该型患者多聚腺苷酸结合蛋白2基因1号外显子GCG重复突变8～13次（正常人6次重复），编码异常的多聚丙氨酸链。正常眼咽型肌营养不良病因和发病机制Emery-Dreifuss肌营养不良基因（emerin基因）位于Xq28，该基因突变致骨骼肌和心肌细胞核内膜emerin蛋白消失。emerin蛋白与核纤层蛋白相互作用，为核膜、染色质提供支架，它的缺失造成骨骼肌和心肌的损害。红色为emerin蛋白Xq28病理病变肌纤维肿胀，粗细不等，散布于正常纤维之间。残存的肌纤维间有结缔组织增生及脂肪沉淀。肌纤维大小不一脂肪、结缔组织病理a图示正常肌组织HE染色。b图示duchenne型肌营养不良患者肌纤维直径不一，同时存在肌纤维变性、增生，免疫细胞聚集和结缔组织增生。c图示正常肌组织免疫荧光染色显示抗肌萎缩蛋白。d图duchenne型肌营养不良患者免疫荧光染色示抗肌萎缩蛋白缺乏。病理4房室均扩大两心室均见附壁血栓心肌纤维萎缩和局灶性纤维化临床表现1、假肥大型：根据抗肌萎缩蛋白疏水肽段是否存在，以及蛋白空间结构变化和功能丧失程度的不同，本型可分为两种类型：（1）Duchenne型肌营养不良症我国最常见的X连锁隐性遗传肌病，发病率约3/10万活男婴。女性为致病基因携带者，所生男孩50%发病。通常3～5岁隐袭发病。临床表现（1）Duchenne型肌营养不良症（DMD）常见受累肌肉。面肌、眼肌、吞咽肌、胸锁乳突肌和括约肌不受累。临床表现骨盆带肌肉无力：走路慢、脚尖触地、易跌跤。髂腰肌和股四头肌无力：上楼及蹲位站立困难。临床表现背部伸肌无力：站立时腰椎前凸。臀中肌无力：行走时骨盆两侧摆动，呈“鸭步”。临床表现腹肌和髂腰肌无力：出现特征性的Gowers征，顺序为：①病孩自仰卧位起立时必须先反身转为俯卧位。②曲膝和髋关节，并用手支撑，躯干成俯跪位。③然后两手和双腿共同支撑躯干。④用手按压膝部辅助股四头肌肌力，身体呈深鞠躬位。⑤最后双手攀附下肢缓慢站立。①②③④⑤临床表现肩胛带肌松弛形成游离肩。前锯肌和斜方肌萎缩无力，出现翼状肩。临床表现90%患儿出现肌肉假性肥大，为首发症状之一。以腓肠肌最明显，三角肌、臀肌、股四头肌、冈下肌和肱三头肌等也可发生。因萎缩肌纤维周围被脂肪和结缔组织替代，故体积增大而肌力减弱。临床表现大多数患者伴心肌损害：心律不齐；右胸导联出现高R波和左胸导联深Q波；心脏扩大，心瓣膜关闭不全。约30%患儿出现智能障碍。平滑肌损害可有胃肠功能障碍。患儿12岁不能行走，需坐轮椅，这是Dunchenne型（DMD）与Becker型（BMD）鉴别的主要依据。临床表现晚期患者下肢、躯干、上肢、髋和肩部肌肉均明显萎缩，腱反射消失。肌挛缩致膝、肘、髋关节屈曲不能伸直。呼吸肌萎缩出现呼吸变浅，咳嗽无力，多数患者在20～30岁因呼吸道感染、心力衰竭死亡。临床表现1、假肥大型（2）Becker型肌营养不良症X连锁隐性遗传，与DMD是等位基因病，发病率为DMD的1/10。多在5～15岁发病。临床表现与DMD类似，但进展缓慢，病情较轻，12岁尚能行走，心脏很少受累，智能正常，存活期长，接近正常生命年限。临床表现常染色体显形遗传，性别无差异。多在青少年期起病，但也可见儿童及中年发病。病情进展缓慢，大约20%需坐轮椅，生命年限接近正常。2、面肩肱型肌营养不良症（FSHD）受累肌肉分布常染色体显形遗传临床表现2、面肩肱型肌营养不良症（FSHD）常为面部和肩胛带肌肉最先受累，患者面部表情少，眼睑闭合无力，吹口哨、鼓鳃困难。临床表现2、面肩肱型肌营养不良症（FSHD）出现翼状肩胛。三角肌、肱二头肌、肱三头肌和胸大肌上半部逐渐萎缩。口轮匝肌假性肥大嘴唇增厚而微翘，称为“肌病面容”。逐渐累及躯干和骨盆带，可有腓肠肌假性肥大，视网膜和听力障碍。临床表现3、肢带型肌营养不良症常染色体隐性或显性遗传，散发病例也较多。临床表现临床表现10～20岁起病，首发症状多为骨盆带肌肉萎缩、腰椎前凸、鸭步、下肢近端无力，可有腓肠肌假性肥大。逐渐发生肩胛带肌肉萎缩、抬臂和梳头困难、翼状肩胛，面肌一般不受累。缓慢发病，平均病后约20年丧失劳动力。临床表现4、眼咽型肌营养不良症常染色体显性遗传，也有散发病例。受累肌肉分布临床表现约40岁起病，首发症状为对称性上睑下垂和眼球运动障碍。逐步出现轻度面肌、眼肌无力和萎缩、吞咽困难、构音不清。临床表现5、Emery-Dreifuss型肌营养不良X连锁隐性遗传，5～15岁发病。临床表现5、Emery-Dreifuss型肌营养不良受累肌群主要是肱二头肌、肱三头肌、腓骨肌和胫前肌，继之骨盆带和下肢近端肌肉无力和萎缩。腓肠肌无假性肥大，智力正常。临床特征是早期出现肘部屈曲挛缩和跟腱缩短，颈部前曲受限，脊柱强直而弯腰、转身困难。病情进展缓慢，症状轻重不等，重者不能行走，轻者无明显症状。临床表现心脏传导功能障碍，表现为心动过缓、晕厥、心房纤颤等，心肌损害明显。心脏B超示心脏扩大交界区缓慢性心律临床表现6、眼肌型肌营养不良症又称Kiloh-Nevin型，较罕见。常染色体显形遗传，20～30岁缓慢起病。最初表现为双侧眼睑下垂伴头后仰和额肌收缩，其后累及眼外肌，可有复视，易误诊为重症肌无力。无肢体肌肉萎缩和腱反射消失。临床表现7、远端型肌营养不良型较少见，多呈常染色体显性遗传。10～50岁起病，肌无力和萎缩始于四肢远端、腕踝关节周围及手和足的小肌肉，如大、小鱼际肌萎缩。伸肌受累明显，亦可向近端发展。无感觉障碍和自主神经损害。临床表现8、先天型肌营养不良症出生时或婴儿期起病。表现为全身严重肌无力、肌张力低和骨关节挛缩。面肌可轻度受累，咽喉肌力弱、哭声小、吸吮力弱。可有眼外肌麻痹、腱反射减弱或消失。辅助检查1、血清酶学检查(CK、CK-MB、LDH)异常显著增高（正常值的20～100倍）见于假肥大型、远端型Miyoshi亚型和LGMD2C、2D、2E、2F。其他类型轻到中度升高。DMD和LGMD2晚期，因严重肌萎缩则血清CK明显下降。眼咽型血清CK正常。辅助检查2、肌电图具有典型的肌源性受损表现。静息时可见纤颤波和正锐波。辅助检查2、肌电图轻收缩时可见运动单位时限缩短、波幅减低、多相波增多。大力收缩时可见强直样放电及病理干扰相。神经传导速度正常。肌强直样放电辅助检查3、基因检查采用PCR、印迹杂交、DNA测序法可以发现基因突变进行基因诊断。如用多重PCR法检测DMD型基因外显子的缺失；印迹杂交法可进行FSHD基因诊断；DNA测序可明确LGMD基因的突变碱基。辅助检查4、肌肉活组织检查各类型进行性肌营养不良症患者肌组织活检常规染色法不能区分各类型。免疫组织化学法检测肌细胞中特定蛋白是否存在鉴别各种类型肌营养不良症。如抗肌萎缩蛋白抗体检测DMD和BMD；用γ-肌聚糖蛋白抗体检测LGMD2C。辅助检查X线、ECG、超声心动图可早期发现进行性肌营养不良患者的心脏受累程度。CT可发现骨骼肌受损范围。MRI可见变性肌肉呈不同程度的“虫蚀现象”。DMD和BMD患者应做智力检查。辅助检查MRI诊断根据临床表现、遗传方式、起病年龄、家族史，加上血清酶测定及肌电图、肌肉病理检查和基因分析，诊断不难。如基因检测阴性或检测所有基因突变点有困难，用特异性抗体对肌肉组织进行免疫组化检测，可明确诊断。治疗进行性肌营养不良症尚无特异性治疗，只能对症治疗和支持治疗。如增加营养，适当锻炼。药物可选用ATP、肌苷、维生素E、肌生注射液等。基因治疗及干细胞移植治疗可望成为有效治疗方法。治疗物理疗法和矫形治疗可预防和改善脊柱畸形、关节挛缩，对维持活动很重要。鼓励患者尽可能从事日常活动，避免长期卧床。基因修饰干细胞抗体阻滞剂上调性治疗治疗由于缺乏有效性治疗，因此检出携带者、进行产前诊断、人工流产患病胎儿显得尤为重要。应确定先证者（患儿）的基因型，然后确定其母亲是否是携带者。当携带者怀孕后确定是男胎还是女胎，对男胎进行产前基因诊断若是病胎则中断妊娠，防止患儿出生。预后进行性肌营养不良症由于没有特效治疗方法，病情逐渐进展，多数预后差。DMD患者12岁不能行走，20岁死于呼衰或心衰。LGMD2C—2F和先天性肌营养不良症患者也预后不良。FSHD、BMD、眼型、眼咽型和远端型肌营养不良症患者预后较好，部分患者寿命接近正常生命年限。