粘膜给药系统

新型给药系统的研究方法—黏膜给药苏州大学药学院2011.10口服制剂胃肠道粘膜吸收胃肠道中不稳定、有刺激性和首过效应明显口服给药（？）；肽类药物、利多卡因和一些抗生素（注射给药）患者顺应性差。药物粘膜吸收避免首过效应提高生物利用度达到全身治疗；粘膜给药：较简便,患者易于接受。为什么粘膜给药？口腔、鼻腔、直肠、呼吸道、眼部和阴道。口腔给药制剂、鼻腔给药制剂、直肠给药制剂、肺部给药制剂、眼部给药制剂和阴道给药制剂等。口腔、鼻腔、肺部给药系统。粘膜在哪里？(1)使用方便，遇到不适宜情况时，易于移除而终止给药，且口腔耐受刺激的能力较强;(2)避免药物被胃肠道酶解酸解;(3)药物透过粘膜组织吸收后，经颈静脉、上腔静脉直接进入体循环，避免首过效应，提高生物利用度(4)口腔粘膜粘附制剂，可使药物与口腔粘膜较长时间地接触，延长药物在口腔的滞留时间，使组织的通透性改变而有利于药物的吸收。口腔粘膜给优点人中唇硬托软托咽门腭垂舌唇扁桃体皱壁舌静脉舌系带颌下导管舌下腺口腔的解剖结构吸收机制：非离子型药物被动扩散。影响因素(1).药物的理化性质:药物的分子大小-亲水性药物Mw100,迅速通过口腔粘膜；脂溶性(非解离型药物)-40Po/w2000,吸收较好;离子化程度-离子型药物,口腔粘膜几乎不能吸收。影响药物口腔吸收的因素(2).口腔粘膜生理屏障因素:粘膜层、角质化层、上皮细胞间隙中脂类物质、基底膜和固有层。另外,粘膜厚度、血流供应状况、血管/淋巴管转运和细胞再生都将影响药物经口腔粘膜吸收进入体循环的速率和程度。不同种属动物的口腔颊粘膜的厚度和角质化情况不同,在进行动物的口腔吸收试验时,应当考虑这种差异。影响药物口腔吸收的因素(3).唾液分泌和口腔运动:人唾液分泌：0.5~1.5L/日,流动0.5~lmL/min,99%的水+1%其他。唾液粘膜：0.07~0.10mm,pH6.5~7.5，唾液中含各种糖蛋白、淀粉酶和羧酸酯酶等。唾液分泌量过多——大量药物吞咽入胃肠道,不能达到口腔粘膜吸收的目的。影响药物口腔吸收的因素不同种属的动物和人的口腔颊粘膜特性人或动物种属粘膜厚度/m角质化情况人500-600未角质化兔600未角质化犬770未角质化猪770未角质化大鼠未见报道角质化颊粘膜途径(BuccalRoute)舌下粘膜途径(SublingualRoute)局部给药(Localdelivery)口腔粘膜给药途径主要剂型：贴片，贴膜，凝胶剂，软膏和溶液剂。国外：口腔粘膜全身给药制剂止吐安定药—马来酸丙氯拉嗪，镇痛药—丁丙诺非等等;国内：局部给药替硝唑醋酸地塞米松(意可贴)。上市制剂H19991372非炎症性口腔溃疡、口腔扁平苔藓已上市的部分口腔给药系统给药部位药物剂型商品名舌下粘膜硝酸甘油舌下片Nitrostat舌下喷雾剂LenitralSpray生物黏附片Susadrin硝酸异山梨酯舌下片Risordan咀嚼片Sorbitrate舌下喷雾剂IsocardSpray硝苯地平舌下片Adalat叔丁啡舌下片Temgesic盐酸去水吗啡舌下片Apomorphine口颊粘膜普鲁氯哌嗪生物黏附片Buccastem溶液剂Tementil奥沙西泮片剂SerestaExpidet氯羟去甲安定片剂TemestaExpidet甲基睾酮片剂Metandren尼古丁咀嚼胶剂Nicorette口腔粘膜给药-吸收进入人体血液循环。优点：给药方便，患者用药顺应性好。能避免胃肠液的降解作用及肝脏的首过效应。可局部用药,也可发挥全身作用。口腔抗机械刺激性强,口腔粘膜更新修复快。口腔黏膜比皮肤渗透性大，且黏膜血流丰富。主要剂型：口腔贴膜剂、口腔贴片剂、咀嚼片、含片、舌下含片、口腔崩解片等。口腔给药新剂型口腔贴膜剂药物溶解分散生物粘附材料薄膜状柔软固体惰性材料外表层背衬层、药物储库、限速膜和粘贴层构成。聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸类聚合物等高分子材料为胶体材料。聚合物的用量可显著影响胶体的柔韧性万粘附性及流变性。以卡波姆-940为基质研制了用于口腔溃疡治疗的复方替硝唑凝胶，具有水溶性特点，稠度适宜，无油腻性。口腔粘附凝胶剂具有分布广、吸收快、减少药物降解的特点。胰岛素口腔喷雾剂：该药可经口腔粘膜吸收入血，起效时间为79min，作用时间达4h以上。胰岛素为主药、大豆卵磷脂为乳化剂的W/O/W型复合亚微乳体系的胰岛素口腔喷雾剂。喷雾剂口腔粘膜吸收度改善DrugEnhancerResultsInsulin5%laureth-9,5%sodiumsalicylate,5%sodiumwithlaureth-9EDTA,aprotininFfrom0.7%-3.6%to27%OthershadnoeffectCalcitoninVariousbilesalts↑Pharmacologiceffects,↑StabilityinmucosalhomogenateInsulinVariousbilesaltsandderivatives,nonionicsurfactants,sulfoxideslauricacid/PG,↑Ffrom1%-4%to≈30%maximumInterferon1%-4%sodiumtaurocholate,5%polysorbate80,1%SDS,5%cyclodextrin↑Ffrom0.014%to0.25%withsodiumtaurocholate.OtherslesseffectiveLaureth-9:聚乙二醇单十二醚；Aprotinin胰蛋白酶抑制剂ExamplesandapplicationofpeptidesandproteinsinclinicaluseorundergoingclinicaltrialTherapeuticpeptideorproteinApplicationTriproamylinGlucoseregulationInsulinGlucoseregulationSomatostatinGlucoseregulationProinsulinGlucoseregulationα-InterferonViraldisease/hairycellleukemiaβ-InterferonMultiplesclerosisGlucocerebrosidaseGaucher’sdiseaseCerezymeType1Gaucher’sdiseasePulmozymeCysticfibrosisCalcitoninsBonediseaseOxytocinLabourinductionGrowthhormoneShortstatureα-1Antitrypsinα-1AntitrypsindeficiencySuperoxidedismutaseRespiratorydisorders口腔黏膜粘附给药：心血管药物、止痛剂、镇静剂、止吐剂、激素、糖尿病药物等各类药物的研究。未来发展：寻找粘附性强、刺激性小、物美价廉的粘附材料；延长药物在口腔的滞留时间；提高黏膜对药物的通透性；口腔粘膜长期用药的安全性。未来的研究方向在少量水的情况下,15s内迅速崩解成细颗粒的新型固体速释剂型。主要特点：不需用水送服或仅用少量水送服,也不需咀嚼,药物置舌上,遇唾液即可迅速崩解,随吞咽入胃而起效。方便如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境中的患者用药。药物主要在胃或消化道被吸收。口腔崩解片符合片剂要求,在口腔迅速崩解、无沙砾感、口感良好、易吞咽、对口腔粘膜无刺激、有适宜的崩解时限或适宜的溶出度。口腔崩解片：选择合适的快速崩解剂,制成片剂既有一定的硬度,又有一定的疏松度。口腔崩解片的制剂工艺：冷冻干燥法(Zydis法)和直接压片法。口腔崩解片的技术要求低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、微晶纤维素(MCC)、交联羧甲纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、交联羧甲淀粉钠(CCSNa)等。微晶纤维素——提高口崩片的抗张强度,增大用量可以增强片剂硬度；颗粒溶胀性差,用量过大时,会使口崩片在口腔中产生沙砾感。MCC(可压性)+L-HPC(溶胀性)→效果理想。口腔崩解片的崩解剂口腔崩解制剂常用辅料及工艺药物崩解剂工艺对乙酰氨基酚MCC/PPVP/CCNa直接压片法镁加铝MCC/甘氨酸直接压片法乙水杨酰胺MCC/L-HPC直接压片法美克洛嗪MCC/L-HPC直接压片法维生素CMCC/L-HPC直接压片法水杨酰胺MCC/CCNa直接压片法酮洛酚EC/甘氨酸湿法制粒主药崩解剂制备工艺对乙酰氨基酚MCC/PPVP/CCNa直接压片法镁加铝MCC/甘氨酸直接压片法乙水杨酰胺MCC/L-HPC直接压片法美克洛嗪MCC/L-HPC直接压片法维生素CMCC/L-HPC直接压片法乙水杨酰胺MCC/CCNa直接压片法酮洛酚EC/甘氨酸湿法制粒国内口腔崩解片常用辅料及工艺定义：在鼻腔内使用,经鼻粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂。特点:药物吸收后直接进入体循环→无肝脏首过效应→不存在消化液对药物的降解作用→吸收完全;鼻粘膜下血管、淋巴管十分丰富,交织成网,粘膜又薄→药物吸收极好的条件→药物吸收十分迅速,起效时间快;患者顺应性好,适用于需进行长期用药的患者,对儿童、吞咽因难及昏迷患者,鼻腔给药较为方便；大分子药物生物利用度通过吸收促进剂的应用来提高；胃肠道难以吸收的强亲水性药物有利于鼻腔给药。鼻腔给药系统Why?口服个体差异大而生物利用度低的药物；口服易破坏或不吸收,以注射剂供应的药物。鼻腔给药新制剂国内——富马酸酮替芬鼻腔喷雾剂、复方色甘酸钠鼻喷雾剂、糠酸莫米松鼻腔喷雾剂、曲安奈德鼻喷雾剂、葡萄糖酸锌喷鼻剂、鼻立通吸入剂、复方薄荷脑鼻用吸入剂、盐酸西替利嗪滴鼻液等。国外——舒马普坦、佐米曲普坦、麦角胺、布托啡诺、雌二醇、去氨加压素、布舍瑞林和降钙素等。模型药物的选择What?硬腭软腭腭垂咽鼓管鼻孔前庭下鼻甲中鼻甲上鼻甲额窦筛骨蝶状骨窦后鼻孔咽扁桃体鼻腔粘膜的解剖生理特征Where?鼻腔中各壁上都有鼻粘膜，人体鼻内的总容积是15ml,鼻粘膜面积为150cm2,鼻粘膜上还有众多的纤毛,可增加药物吸收的有效面积。鼻粘膜厚度是2~4mm,在某些突出部位的鼻粘膜厚达5mm。鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网,可以使体液迅速通过血管壁。药物经鼻腔毛细血管吸收后,直接进入体循环,而不经过门-肝系统,避免了肝脏的首过效应。鼻腔粘膜的解剖生理特征鼻腔上部的粘膜比鼻腔底部和各鼻窦内粘膜厚,血管密集,鼻腔给药系统药物吸收的主要区域。鼻腔的腺体含有浆液和粘液分泌细胞,分泌浆液和粘液到鼻腔表面,鼻粘液覆盖在鼻粘膜上,鼻粘液含有约95%~97%的水和2%~3%的蛋白质。蛋白质：包括糖蛋白、蛋白水解酶、分泌蛋白、免疫球蛋白和血浆蛋白,蛋白水解酶是影响药物鼻腔吸收的重要因素之一。鼻腔粘膜的解剖生理特征鼻腔粘液的pH值:5.5～6.5,蛋白水解酶的最适pH,若采用改变粘液pH的方法来抑制蛋白水解酶的活性,可能会增大细菌感染的可能性。鼻粘膜在解剖生理上与脑部存在着独特的联系：药物经鼻粘膜吸收入血,同时从外鼻孔向后到达鼻腔与颅腔间的筛孔,此处是血脑屏障中组织屏障作用最弱的部位,有利于难以透过血脑屏障的药物直接进入颅内。鼻腔粘膜的解剖生理特征药物的鼻粘膜吸收：被动吸收过程,Mr1000的药物,脂溶性药物容易被吸收,生物利用度高,一般可接近100%,静注相似。药物经鼻粘膜给药：通过嗅神经与嗅粘膜上皮两条通路直接吸收入脑,且具体吸收通路的选择有药物依赖性。嗅粘膜上皮通路：多数小分子经鼻腔吸收入脑的途径,且吸收速度较嗅神经通路快。胞饮或扩散作用：药物分子经粘膜上皮嗅神经元受体细胞以外的其它区域,进入支持细胞和腺细胞,也可穿过细胞间隙进入细胞间液。鼻腔的药物吸收生理屏障：鼻粘膜厚度、水溶性细胞间隙、粘膜的脂质双分子层等。主要理化性质：1.药物的脂溶性：2.药物的分子量药物：3.电荷4.溶液pH和渗透压影响鼻粘膜吸收的因素影响鼻粘膜吸收的因素鼻