心血管疾病生物标志物

心血管疾病生物标志物近年来，随着基因组学，蛋白组学和系统生物学的迅猛进展，大量生物信息的不断涌现，确定心血管疾病的生物标志物已经成为一种迫切的需求，目前正在不断的从定义到方法学上进行规范化。本文简述临床相关内容。生物标志物是指能够客观反映正常生物学进程，致病机制或对治疗干预的药理学改变的可测定或评估的特征性指标。它可以通过测定生物样本，或直接检查病人的体征，或影像学检测获得。生物标志物分为三级：①0级：反映疾病的自然进程和已知的临床指标长期相关的标志物；②1级：反映治疗干预的疗效及其相关作用机制的指标；③2级（替代终点）：根据流行病学研究或治疗或其他科学依据证实能够替代临床终点并且能够预测临床获益（有害及无益）的指标。生物标志物能够反映疾病发生发展全过程，从疾病最初的轨迹，危险因素或危险标志物；到疾病的状态，亚临床或临床；到疾病的进展速度。生物标志物可以分为以下五类：前期指标：确定发生疾病的危险；筛选指标：发现亚临床情况；诊断指标：识别明显的疾病；分类指标：疾病的分类或程度；预后指标：预测疾病未来的进展，包括复发或对治疗的反应以及监测治疗的疗效。生物标志物的确立是一个复杂的过程，一般需要经过五个阶段，临床前探索期，发现靶目标，确定生物标志物，明确可行性；临床验证期，生物标志物的检测方法标准化，得到公认并且与疾病相关；回顾性研究期，由临床流行病研究中心将库存的标本进行回顾性的研究；临床前瞻性研究期，通过纵向的前瞻性研究筛选疾病；临床应用期，通过在随机对照的临床研究或临床实践中的应用，达到控制疾病的目的。一个新的生物标志物在应用前需要回答如下关键问题；检测方法是否标准化？能否重复？准确性、有效性如何？生物标志物在一般人群或选择的健康人群中的分布情况？异常水平（参照标准和分辨值）？是否与已知的心血管危险因素相关？是否揭示新的发病机制？能否预测疾病的进程？解释新的生物标志物与心血管疾病的关系时哪些情况需要排除？新的标志物是否优于现有的标志物或增强其效益？新的标志物与已知的标志物联合，多重标志物检验能否使心血管疾病的诊断得以改善？是否增加预测危险能力？新的标志物能否反映药物的治疗疗效或相关的作用？新的标志物作为筛选、诊断、预后指标能否改善临床实践？价格效益比值如何？目前已知的心血管生物标志物能够反映易损病人的情况，包括易损动脉，易损血液和易损心肌。主要指标见表57-1。以急性冠脉综合征为例，从动脉粥样硬化的发生发展到亚临床阶段到明显急性病变，每一阶段均有生物标志物出现，急性冠脉综合征常伴随进行性冠脉狭窄，动态管腔闭塞，斑块的炎症、不稳定和破裂，血栓形成，造成心肌缺血或坏死，随着时间的推移，心室发生重构。每一阶段，特殊的标志物或酶被激活，从外周血中可以检测到相应的变化。不稳定的斑块富含巨噬细胞，释放溶解酶如金属蛋白酶，此外，髓过氧化物酶，细胞间黏附分子和血管细胞黏附分子均增高。斑块破裂伴有可溶性CD40配体，胎盘生长因子，妊娠有关的血浆蛋白和黏附因子等释放。斑块上的血栓形成，可出现D-二聚体、纤溶酶原活化因子抑制物和血管假性血支病因子的升高。在出现有症状的心肌缺血之前几小时，缺血修饰的白蛋白升高。心肌坏死后呈现时间依赖性释放心肌细胞成分，如肌钙蛋白，肌红蛋白，肌酸激酶MB。非ST段抬高心梗的病人肌钙蛋白升高，不仅是心肌坏死的标志，而且表明存在血栓生成和末梢血管由血小板微团聚体形成的微栓塞，因此，肌钙蛋白升高也是抗血小板和抗栓治疗的指征。缺血或梗死导致血流动力学的改变，引起循环中利钠肽的增高。急性冠脉综合征时生物标志物的判断需要注意几点，何时？从有症状到取血时间。何处？哪个实验室检测，急诊，CCU？何阶段？缺血或坏死？参考值或诊断值多少？哪些指标、哪些免疫监测方法应该使用？等等。