基因工程乙肝疫苗

基因工程乙肝疫苗乙肝的潜在危害•很多病例病程迁延或转为慢性，其中一部分可发展为肝炎后肝硬化变甚至肝癌；•极少数病例病程发展迅猛，肝细胞出现大片坏死，成为重型肝炎；•另有一些感染者则成为无症状的病毒携带者。•慢性乙肝病人肝硬化发生率为2％～20％，发展成肝癌的占6％～15％。•据调查推算，中国的慢性乙肝病人中，约25％～40％最终将死于肝硬化或合并肝癌。HBV携带者最终死于相关肝病的危险性，男性为50％，女性为15％。这与男性吸烟、饮酒等有关。我国乙肝病情分布金字塔肝癌30~50万肝硬化（500万）慢性重型肝炎（50~100万）慢性迁延性肝炎阶段（1000万）慢性迁延性肝炎阶段（2000万）HBV携带者（〉10%，一亿几千万）HBV是一种小型DNA病毒，基因组由单个环形DNA分子构成；球形颗粒，直径42nm；包膜为脂质构成（含乙肝表面抗原HBsAg），内为20面体核蛋白壳（含乙肝核心抗原，HBcAg）。s=surfaceproteinsc=coreproteinD=ViralDNAp=DNAPolymeraseHBV进入人体–通常，大多数成人的免疫系统都能够抵抗B型肝炎病毒，并毫无问题地“复原”。•但是也有许多成人无法抵抗B型肝炎病毒，尤其是大多数受到传染的婴儿和儿童–因为婴儿和儿童的免疫系统尚未健全，无法识别“敌人”,反而把“敌人”当成体内的“自己人”,长期“和平共处”HBV侵染肝细胞当HBV进入人体后,它将首先攻击肝细胞。乙肝病毒不直接引起肝细胞病变，只是利用肝细胞摄取养料赖以生存，并在肝细胞内复制。乙肝传播途径•B型肝炎病毒通过接触被感染者的血液或体液传播，和导致艾滋病的人类免疫缺陷病毒(HIV)的途径相同。然而，HBV比HIV感染性强50到100倍。•乙肝病毒主要传播途径：–血源性传播；–医源性传播；–胎源性传播是病毒传染，而不是遗传!–生活密切接触性传播在世界范围内，大多数传染发生于从被感染的母亲到孩子，一家人中儿童和儿童的接触，以及重用未杀菌的针和耳咽管。但2003年的一项调查表明：随着社会的发展、医疗技术条件的改进、人们生活方式的变迁，通过生活密切接触传播已越来越成为乙肝的主要传播方式。•但乙肝不会通过水和食物以及通常的接触传播(不过不能合用剪刀，指甲钳，牙刷等)•所以对乙肝携带者的歧视是由于人们对乙肝知识的匮乏导致的偏见造成的。远离乙肝•最安全有效的方法就是注射乙肝疫苗，一般来说，凡没有感染过乙肝病毒者都应该注射乙肝疫苗。•疫苗—是利用微生物及其代谢产物，经过人工减毒或灭活或基因工程等方法方法制成，用于预防疾病的自动免疫制剂。•乙肝疫苗有两种类型：–血源性疫苗乙肝血源疫苗是采用乙肝表面抗原携带者的血清或血浆作为原料，经过化学浓缩，提纯其中的表面抗原，而制成的乙肝疫苗，这种疫苗已停止使用–基因工程疫苗疫苗分类分类的方法名称按性质划分灭活疫苗[乙脑疫苗等]、减毒活疫苗[卡介苗]、重组基因工程疫苗（乙型肝炎疫苗等）按剂型划分液体疫苗[百白破混合制剂]、冻干疫苗（冻干BCG等）按成份划分全菌体（病毒）疫苗（伤寒疫苗）、亚单位疫苗[A群脑膜炎球菌多糖疫苗、无细胞百日咳等]按品种划分单价疫苗[麻疹疫苗]、多价疫苗(DPT)按含吸附剂划分吸附疫苗(吸附DPT)、非吸附疫苗(MV)按使用方法划分注射用、划痕用、口服用、喷雾用国家免疫规划疫苗的免疫程序出生时1月2月3月4月5月6月8月18～24月4岁6岁乙肝疫苗第1剂第2剂第3剂卡介苗1剂脊灰疫苗第1剂第2剂第3剂第4剂百白破疫苗第1剂第2剂第3剂第4剂白破疫苗1剂麻疹疫苗第1剂第2剂疫苗年（月）龄•大致是在6个月的时段内注射（皮下）3次疫苗•结束时做一次血液乙肝三系的检查。因为只有注射疫苗后能产生足量抗体的人，才有预防作用。•约有90~95%人会因此而获得免疫能力编号HBsAgHBsAbHBeAgHBeAbHBcAb频度临床意义1+-+-+常见急肝，慢性活动期，有传染性2+--++常见恢复期，弱传染性3---++常见恢复期，弱传染性4+---+常见急肝，慢性sAg携带者5----+常见急性窗口期，既往感染过6-+-++常见康复期编号HBsAgHBsAbHBeAgHBeAbHBcAb频度临床意义7-+--+常见既往感染过，仍有免疫力8-+---常见康复期，主动被动免疫后9-----常见未感染过HBV10+----少见急性早期，慢性sAg携带者11+-+--少见早期感染，强传染性12+--+-少见恢复期，慢性sAg携带者易阴转•注射后产生的保护性抗体不是永久性的，一般只能维持3～5年（这个时间众说纷纭，WHO，世界卫生组织认为至少有15年）•以后必须在医生指导下再加强注射•最好是定期检查（1年）企业名称认证范围证书编号安徽安科生物高技术有限责任公司重组人生长激素车间A0016重组人干扰素车间A0017浙江汉生制药有限公司注射用人干扰素A0029杭州九源基因工程有限公司针剂车间（注射剂）A0038基因工程车间（注射剂）A0039齐鲁制药厂重组人粒细胞集落刺激因子生产车间A0044北京三元基因工程有限公司冻干粉针剂A0085深圳市华生元基因工程发展有限公司外用重组人表皮生长液体制剂A0092艾康生物技术（杭州）有限公司体外诊断试剂A0120山东赛若金生物药业有限公司重组人红细胞生成素生A0124产车间山东格兰百克生物制药有限公司重组人粒细胞集落A0125刺激因子注射液生产车间北海集琦方舟基因药业有限公司重组人粒细胞集落刺激A0159因子注射液生产车间山东阿华生物药业有限公司重组人红细胞生成素B0188注射液生产车间上海东昕生物技术有限公司注射用重组人粒细胞-巨噬B0191细胞集落刺激因子生产车间淮南福寿药业有限公司注射用重组人粒细胞-巨噬B0193细胞集落刺激因子生产车间北京双鹭药业有限责任公司重组人粒细胞集落刺激因子注射液、B0208注射用重组人白介素�2生产车间北京四环生物工程制品厂重组人红细胞生成素生产车间B0219深圳康泰生物制品有限公司基因工程乙肝疫苗生产车间B0225华北制药集团金坦生物技术重组人粒细胞集落刺激因子、重组人B0268开发有限公司(我的公司）粒细胞巨噬细胞集落刺激因子注射剂和重组人红细胞生成素注射液生产车间基因工程乙肝疫苗基因工程乙肝疫苗（酵母重组）是一种乙肝表面抗原（HbsAg）亚单位疫苗，它系采用现代生物技术将乙肝病毒表达表面抗原的基因进行质粒构建，克隆进入啤酒酵母菌中，通过培养这种重组酵母菌来表达乙肝表面抗原亚单位。这种乙肝表面抗原亚单位具有原料易得、产量大、安全、高效等特点。美国默克公司研究的此产品最早获美国FDA批准。国内生产此产品技术均从其引进。基因工程乙肝疫苗取代血源乙肝疫苗已成定局•乙肝表面抗原携带者由于已感染乙肝病毒，在此情况下，再抽取其血浆作为乙肝疫苗原料，对携带者的身体健康有损害;•疫苗的生产受到乙肝病毒表面抗原携带者血浆来源和质量限制，无法大规模稳定生产；•在表面抗原阳性血浆的采集、运输和加工过程中，存在着引发血源性传染病流行的可能性；在血源乙肝疫苗的生产过程中，虽采用三步灭活工艺，但三步灭活不足以将血源中所有已知和未知的潜在致病因子全部灭活，难以最大限度地保证血源乙肝疫苗受种者绝对安全.基因工程乙肝疫苗（酵母重组）的生产工艺•基因工程乙肝疫苗（酵母重组）的生产工艺包括发酵、提取、纯化、吸附、配制、分装等工序。•生产工艺中采用世界一流的发酵罐，通过全自动控制，提供酵母菌最优生长条件，发酵后经过细胞破碎和一系列微滤、超滤、硅胶吸附、洗脱等工序，再经过疏水层析，可使产品抗原蛋白纯度达99%以上。•所有工艺设备可自动清洗、自动灭菌，有效地减少了种种人为因素的干扰，确保生产稳定和质量一致性。基因工程乙肝疫苗（酵母重组）质量控制•基因工程乙肝疫苗（酵母重组）严格按照美国默克公司质量标准进行质量控制，生产单位建立了全面质量管理体系，产品原辅材料、半成品、成品检测和环境检测等方面均有严格质控标准和检定程序。基因工程乙肝疫苗（酵母重组）的安全性•基因工程乙肝疫苗的有效成分来自能表达乙肝表面抗原的酵母工程菌，之所以选择酵母这种宿主是因为酵母菌较其他宿主有更高的安全性和稳定性。这种酵母工程菌源自于啤酒酵母菌，几千年来，人类利用啤酒酵母生产啤酒的历史表明啤酒酵母是非常安全的。•在我国基因工程乙肝疫苗已使用1500万人份以上，如此大规模接种，尚未出现严重副反应报道。基因工程乙肝疫苗（酵母重组）免疫效果•基因工程乙肝疫苗能有效阻止乙肝的传播。它通过主动免疫的方式使人获得对乙肝的抵抗力。大量临床资料表明：它是一种安全有效的制品，它的抗体阳转率在95%以上，母婴阻断率在85%以上，它能降低乙肝感染率、携带率，成为控制乙肝的一种重要手段。•基因工程乙肝疫苗（酵母重组）有着远高于血源乙肝疫苗的母婴阻断效果。5μg基因工程乙肝疫苗（酵母重组）阻断效果超过了国产30μg血源乙肝疫苗。•基因工程乙肝疫苗（酵母重组）因是一个新产品，免疫持久性可以保护5年。基因工程乙肝疫苗可刺激人体产生免疫记忆反应，因此，长期受益是可能的。基因工程乙肝疫苗（酵母重组）的使用•基因工程乙肝疫苗的接种对象、用法、贮存条件和有效期等方面均同于血源乙肝疫苗，但其规格则不同于血源乙肝疫苗。基因工程乙肝疫苗规格为5μg/0.5ml。•基因工程乙肝疫苗（酵母重组）与血源乙肝疫苗可互换使用。•临床研究表明，人体对基因工程乙肝疫苗（酵母重组）有很好的耐受性，无严重副反应出现。有报道极少数对酵母高敏者，在接种后有致敏现象，这种人群应禁用。马铃薯乙肝疫苗人体试验成功乙肝疫苗市场竞争现状分析•目前，全球约有20家企业被世界卫生组织认定为疫苗生产商，然而疫苗市场实际上被4家跨国企业所垄断，分别是原史克必成公司（SKB）、巴斯德梅里公司（PasteurMerieux，PMSV）、默克公司（MSD）和立达公司（Lederle）。这4家公司掌握着全球约3／4的疫苗市场。国内市场——产销平衡少波澜•我国生产的基因乙肝疫苗有两种:•一种是从默克公司引进的酵母基因工程乙肝疫苗，共有两条生产线，一条在北京天坛生物（北京生物技术研究所），另一条在深圳康泰公司。自1995年建成生产后，北京天坛生物年生产能力为3600万支；深圳康泰公司年生产能力为6000万支，估计实际年产量为3000万支。上海生物技术研究所从史克必成公司进口酵母基因工程乙肝疫苗自行分装，估计年产量为2000万支左右。•另一种是1991年中国预防医学科学院病毒学研究所联合长春生物技术研究所等单位研制成功哺乳动物（CHO）细胞表达的基因工程疫苗，已有长春生物技术研究所、华北制药集团、北京华尔盾公司、兰州生物技术研究所、武汉生物技术研究所和成都生物技术研究所获得生产批文，这6家合计年产量估计约为200－600万支。从目前国内从事生产CHO细胞乙肝疫苗的6家生产单位中,华北制药的生产技术水平处于绝对领先地位。该企业乙肝疫苗年产量居国内第3位（与上海生研所并列）。•国家第五次全国人口普查数据显示，我国每年新生儿为1700万左右，再加上5岁～12岁儿童的使用量，大致推测用于预防的乙肝基因疫苗市场需求量至少每年3000－3200万人份（折合9000－9600万支）。如果考虑从事特殊职业的高危人群和乙肝病毒高流行区的人员等，实际市场需求量还要略高于上述数字。•目前，国内市场实际生产与需求基本处于平衡状态成本降低——突破口是技改•在世界范围内，用酵母生产的基因乙肝疫苗由于成本较低，工艺成熟，取得了支配地位。估计综合成本约6元／每人份（在中国生产），国内目前出厂价每人份7．5～12元。•我国哺乳动物（CHO）细胞生产的乙肝疫苗，表达量较酵母低，细胞培养成本较高，但其纯化工艺简单，加上哺乳动物表达的乙肝抗原分泌良好，一次接种细胞后可连续培养收集产物达60天以上，因此综合成本并不太高。在尚未形成规模化生产、使用的仍是转瓶工艺的情况下，目前每人份成本约为7元左右，但其技术改造的潜力较大，通过细胞系本身和培养工艺的改造，其成本完全能降到每人份5元以下，是酵母生产