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阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）阿尔茨海默病研究历史一、1901-1906阿尔茨海默病的发现及命名1906.11月，德国阿勒斯·阿尔茨海默医生公布奥葛斯特·蒂（女，51岁）的病历。症状：严重记忆障碍，讲话困难并且很难理解别人对她说的话。她的症状迅速恶化，短短几年就卧床不起，于1906年因压疮和肺炎导致的重度感染去世。尸体解剖：大脑严重萎缩，尤其是大脑皮层部分，在显微镜下，小血管里布满了脂肪沉积物，坏死的脑细胞和异常的沉积物充满了四周。阿尔茨海默医生发表了他对奥葛斯特的研究结果，并于1907年被收录进了医学文献。命名：1910年，以命名和分类大脑疾病著称的精神病学家埃米尔·克瑞佩林，提议将此病命名为阿尔茨海默病。阿尔茨海默病研究历史二、1974--美国国立老年研究所成立1980--阿尔茨海默病协会成立阿尔茨海默病研究历史三、1984划时代的意义发现AD患者脑内β-淀粉样沉积，同时确立AD的诊断标准。阿尔茨海默病研究历史四、1986AD的另一病理标志物磷酸化的tau蛋白被发现阿尔茨海默病研究历史五、1987Aβ前体蛋白APP(淀粉样蛋白前体蛋白)基因定位于21号染色体阿尔茨海默病研究历史六、1993第一个由美国FDA批准治疗AD的药物——他克林（tacroline）上市非选择性可逆性AchE抑制剂，易透过血脑屏障，除可抑制AchE外，也可直接作用于M受体和N受体，可促进Ach释放，抑制单胺氧化酶。临床研究表明，该药可改善轻度AD患者的临床症状，但因其对肝脏的毒副作用较大，现已很少应用。阿尔茨海默病研究历史七、2019美国FDA批准多奈哌齐可用于治疗AD2019年首先在美国上市，随后在全球50多个国家地区上市，是目前全球抗老年痴呆症药物市场的领军品种。2000利斯的明（艾斯能）获FDA批准上市治疗AD。2019加兰他敏获FDA批准。阿尔茨海默病研究历史八、2019美国国立阿尔茨海默病基因研究成立2019国际阿尔茨海默病研究和治疗协会成立2019AD临床研究数据库成立包括4000例患者和11项药物研究阿尔茨海默病研究历史九、2019一种用于治疗癌症的药物在小鼠体内可用于逆转AD该药物名为蓓萨罗丁，自2019年起就被批准用于治疗一种皮肤癌。在基因鼠中进行的这项新的试验显示，该药物可以很快清除脑内的β-淀粉样斑块，后者被认为在阿尔兹海默病中引起认知缺陷症状。这一研究结果发表于《科学》杂志上。逃不过痴呆的名人“逃过刺客却没躲过痴呆”1994年11月5日里根宣布他被诊断出罹患阿尔茨海默病。2019年死于肺炎。美国老年痴呆症协会资深副主席凯恩说：“里根为战胜老年痴呆症做出了两项最大贡献，一是极大地提高了公众对这种病的认识，二是使人们勇于公开谈论这种疾病。”罗纳德·威尔逊·里根逃不过痴呆的名人撒切尔夫人(英国保守党政治家和首相)欧洲历史上第一位女首相AD的现状和数据据估计，有540万美国人有AD，其中包括20万65岁的年轻患者。预计到2050年，AD新发病每秒33个，或每年有100万新发病例，AD的发病率将达到1100万到1600万。估计有80万AD患者（1/7）独自居住，高达一半患者无人照顾。独居的痴呆症老人容易遭遇自我照顾不足，营养不良，疾病不被治疗，跌倒，意外死亡的风险。Alzheimer'sdiseasefactsandfigures.——Alzheimer’sDement.2019Mar;8(2):131-68.AD的现状和数据≥65岁的阿尔茨海默病和其他痴呆症的比例，theWashingtonHeights-InwoodColumbiaAgingProject，2019.AD的现状和数据AD按年龄和性别的风险，Framingham研究AD的现状和数据≥65岁的AD病人的数字估计AD的现状和数据AD和其他痴呆病人照顾者的年龄，2019AD的现状和数据因为照顾AD和痴呆患者，造成自身心理和身体压力的比例AD的现状和数据≥65岁的AD和其他痴呆患者总成本AD的现状和数据年龄≥65岁，在美国独居的男性和女性的比例痴呆－全球关注的社会问题全球每7秒钟就会产生一个新的痴呆患者－Lancet,2019我国2019年有痴呆患者598万，到2020年将达1020万，到2040年将达2250万－中国将成为AD第一大国痴呆是继癌症和心脏病之后第3位花费最大的疾病痴呆死亡率位居全死因的第4位痴呆－全球关注的社会问题(痴呆在中国被严重低估)n调查显示，中国轻度痴呆症患者的就诊率为14%，中度痴呆症患者的就诊率为25%，重度痴呆症患者的就诊率为34%。47%的痴呆症老人照料者认为，病人的状况是自然衰老的结果。n随着人均寿命的不断增长，预计到2019年，一对夫妻赡养的4位80岁以上老人中，可能就有一位是老年性痴呆患者。n此病集身体、精神、神经和社会于一身的特点，给患者及家属带来了巨大的痛苦。目前我国关于老年痴呆的基础性研究十分薄弱，引发出的相关问题令人担忧。世界老年痴呆日1、国际老年痴呆协会1994年在英国爱丁堡第十次会议上确定每年的9月21日是“世界老年性痴呆宣传日”，也有人将其简称为“世界老年痴呆日”，2、2019年第一届“世界老年痴呆症月”主题为：“Dementia:Livingtogether”。基本概念1认知功能由多个认知域组成，包括记忆、计算、时空间定向、结构能力、执行能力、语言理解、表达及应用等方面。2认知功能障碍的表现不仅包括记忆障碍、失语、失认、失用及视空间障碍等，还可伴随焦虑、抑郁、激越、冲动等情感行为障碍。中国防治认知功能障碍专家共识,2019年10月基本概念3轻度认知功能障碍：反映一组有记忆障碍主诉和客观认知损伤证据但又不能诊断为痴呆的临床状态，但尚未对患者的日常生活或功能产生明显影响(MCI是指介于正常衰老和痴呆之间的过渡状态)。中国防治认知功能障碍专家共识,2019年10月基本概念4痴呆指器质性疾病引起的一组严重认知功能缺陷或衰退的临床综合征，如进行性思维、记忆、行为和人格障碍等，可伴随精神和运动功能症状，损害达到影响职业、社会功能或日常生活能力的程度。诊断痴呆的要点1.脑功能障碍致获得性、持续性智能损害2.并在记忆、认知（概括、计算、判断等）、语言、视空间功能和人格5项心理活动中，有记忆和认知功能障碍和另外3项中的一项受损3.足以影响其社会、生活活动功能者4.排除谵妄和抑郁谵妄与痴呆的鉴别谵妄痴呆1.突然起病2.非进展性3.持续时间短4.意识水平波动5.起病时间较明确1.缓慢起病2.进展性3.持续数月/年4.意识状况很少变化5.起病时间不确定抑郁症与痴呆的鉴别情绪忧伤，低落淡漠认知过程缓慢错误悲观厌世有无人格变化不显著显著日常生活能力懒动差自知力有，求治无，不求医起病形式一定生活事件后数周至2月内起病潜隐，缓慢，数以年计抑郁症痴呆痴呆的病因1、变性病性痴呆2、血管性痴呆3、代谢性疾病4、肿瘤和脑积水5、头部外伤6、中枢神经系统感染7、中毒8、其他一、阿尔茨海默病（AD）1.AD是老年人常见的神经系统变性病，隐袭起病，进行性智能减退，多伴有人格改变。一般症状持续进展，病程通常为5-10年。2.流行病学：发病率随年龄逐渐增高，女性多见。65岁以后，每加5岁，增加1倍；85岁以上，20%-50%患AD。3.病因与发病机制：具体不详。与脑内β淀粉样蛋白异常沉积有关；胆碱能假说：各种神经递质的缺乏，乙酰胆碱。一、阿尔茨海默病（AD）4.危险因素：年龄增长、阳性家族史、载脂蛋白E基因型。5.病理特征：老年斑、神经元纤维缠结、广泛神经元缺失。6.临床表现：缓慢病程，持续进行性的智能衰退而无缓解。早期：记忆障碍，近、远，社交礼仪较好，易被忽略；中期：进展，时空间定向力障碍：迷路、失用，言语不流畅，情绪，精神症状，可出现视听幻觉。晚期：出现判断力、认知力的完全丧失，幻觉、幻想更常见，行为古怪、自我约束力下降、消极，需他人照顾。帕金森症状，癫痫发作，肌阵挛发作等。一、阿尔茨海默病（AD）6.临床表现：最新分期：AD包括两个阶段1）痴呆前阶段MCI发生前期：无或仅有轻微的记忆力减退（临床研究）MCI期：记忆力及其他认知域轻度受损（过渡）2）痴呆阶段：如前述。记忆力：学会新知识有障碍、近期记忆损害视空间技能：图形定向障碍、结构障碍语言：列述一类名词差、命名不能精神行为：情感淡漠、偶尔易激惹或悲伤运动系统：正常脑电图：正常头部CT：正常记忆力：近及远记忆明显损害视空间技能：构图差、空间定向差语言：流利型失语计算力：失算认识：视失认运用：意向运动性失用精神行为：漠不关心运动系统：不安脑电图：背景脑电图为慢节律头部CT：正常或脑室扩大、脑沟变宽第三阶段(发病5～12年)智能：严重衰退运动：四肢强直或屈曲瘫痪括约肌：大、小便失禁脑电图：弥漫性慢波头部CT：脑室扩大和脑沟变宽第二阶段(发病2～10年)第一阶段(发病1～3年)一、阿尔茨海默病（AD）7.辅助检查：颅脑影像学：早期，海马萎缩。后期，额、颞叶萎缩明显。脑脊液：常规无异常；tau蛋白和β淀粉样蛋白测定增高。神经心理学测验：简易精神状态量表（MMSE）、韦氏成人智力量表（WAIS-RC）、长谷川痴呆量表（HDS）、临床痴呆量表（CDR）脑电图：早期正常，以后出现α节律丧失及电位降低，可见弥漫性慢波，脑电图减慢的程度和痴呆的严重程度具有相关性。脑活检：不用于临床诊断。脑皮质萎缩明显，特别是海马及内侧颞叶一、阿尔茨海默病（AD）8.临床诊断：详细的病史、临床症状、精神量表检查等，准确率85-90%诊断标准：美国国立神经病语言障碍卒中研究所和AD及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）1984年制定，2019年美国国立老化研究所和AD协会对此标准进行了修订。1、AD痴呆阶段的临床诊断标准：（1）很可能的AD痴呆1）核心临床标准：①符合痴呆诊断标准②起病隐袭，症状在数月至数年中逐渐出现③有明确的认知损害病史④表现为遗忘综合征（学习和近记忆力下降，伴1个或1个以上其他认知域损害）或者非遗忘综合征（语言、视空间或执行功能三者之一损害，伴1个或1个以上其他认知域损害）。2）排除标准：①伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变②有路易体痴呆的核心症状③有额颞叶痴呆的显著特征④有原发性进行性失语的显著性特征⑤有其他引起进行性记忆和认知功能损害的神经系统疾病，或药物过量或滥用证据。3）支持标准：①在以知情人提供和正规神经心理测验得到的信息为基础的评估中，发现进行性认知下降的证据②找到致病基因（APP、PS1或PS2）突变的证据。（2）可能的AD痴呆：有以下任一情况时即可诊断。1）非典型过程：符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1条和第4条，但认知障碍突然发生，或病史不详，或认知进行性下降的客观证据不足。2）满足AD痴呆的所有核心临床标准，但具有以下证据：①伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变②有其他疾病引起的痴呆特征，或痴呆症状可用其他疾病和原因解释。2、AD源性MCI的临床诊断标准：（略）一、阿尔茨海默病（AD）8.临床诊断：详细的病史、临床症状、精神量表检查等，准确率85-90%诊断标准：《中国精神疾病分类方案与诊断标准》第三版（CCMD-3）症状标准：1）符合器质性精神障碍的诊断标准；2）全面性智能性损害；3）无突然的卒中样发作，疾病早期无局灶性神经系统损害的体征；4）无临床或特殊检查提示智能损害是由其他躯体或脑的疾病所致；5）下列支持非必备条件：高级皮层功能受损；淡漠、缺乏主动性活动，易激惹；晚期帕金森症状、癫痫；有躯体、神经系统影像学检查证据。6）神经病理学检查有助于确诊。说明：AD可与血管性痴呆共存。鉴别诊断1.血管性痴呆(VaD)1）有高血压、动脉粥样硬化、糖尿病病史，可能有多次卒中史，急性起病，偶可亚急性甚至慢性起病，症状波动性进展或阶梯性恶化，有局灶性神经系统定位体征，影像学可发现多发的脑血管性病灶。2）临床上有10-15%同时有AD，越来越多的循证医学证据表明此类