消化系统药物药物化学

第七章消化系统药物《药物化学》配套光盘背景介绍消化系统疾病是临床常见多发病，疾病种类多，用药繁杂。消化系统药物根据治疗目的可分为抗溃疡药、促动力药、止吐药和催吐药、助消化药、泻药和止泻药、肝胆病辅助用药等几大类。实例：胃溃疡主要是指胃黏膜被胃消化液自身消化而造成的超过粘膜肌层的组织损伤。典型的溃疡疼痛具有长期性、周期性和节律性的特点。多好发于在胃角和胃窦小弯，多见于老年男性患者，其发病与季节变化有一定关系。溃疡成因第一节抗溃疡药保护因子攻击因子胃酸胃蛋白酶胃泌素酒精某些食物药物(NSAIDs)等粘液碳酸氢盐细胞再生胃粘膜血流前列腺素表皮生长因子免疫应答等抑制攻击因子抗酸剂胃酸分泌抑制剂抗微生物药物抗溃疡药分类加强防御因子粘膜保护药抑制攻击因子的药物抗酸剂抑制攻击因子的药物胃酸分泌抑制剂抗胆碱能药物抗胃泌素药物H2受体拮抗剂质子泵抑制剂胃酸分泌机制示意图M1H2H+-K+ATP酶K+cAMP组胺Ach胃泌素H+pH0.8H+pH7.3Ca2+壁细胞胃腔G抑制攻击因子的药物抗微生物药物幽门螺杆菌2005年诺贝尔医学奖抗微生物药物根治幽门螺旋菌三联疗法抑酸药或（和）铋剂合成抗菌药：甲（替）硝唑抗生素：阿莫西林、克林霉素等加强防御因子的药物粘膜保护药硫糖铝：蔗糖硫酸酯的碱式铝盐总结抑制攻击因子抗酸剂胃酸分泌抑制剂抗微生物药物抗溃疡药分类加强防御因子粘膜保护药H2受体拮抗剂质子泵抑制剂二、H2受体拮抗剂（一）发现过程研究组胺的生理作用时,发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌NHNNH2H1和H2受体1948年，提出在体内可能存在两种对组胺敏感的受体。H2受体——可能存在于胃壁细胞，与胃酸分泌有关。1964年，英国药物学家JamesW.Black博士开始H2受体拮抗剂的研究工作。发现先导物不变部分改变部分NHNNH2出发点：HNNHNNH2HN先导物胍基HNNH2HNHNN改变侧链长度提高拮抗活性启示：降低侧链碱性，延长烷基侧链HNNNHNHSCH3高选择性，不可口服，拮抗活性不够布立马胺（咪丁硫脲）1970年无取代基的咪唑pka6.80布立马胺咪唑环pka为7.25组胺咪唑环pka为5.90侧链吸电子基侧链供电子基NHNRNNNNHRR动态构效分析布立马胺组胺1971年，甲硫米特，活性10倍CH3HNNNHNHSCH3S肾脏损伤和粒细胞缺乏症HNNHNCNHNNHO2NNCH3HNNNHNHSCH3SHNNH2HN西咪替丁HNNSNHNHNCH3CH3CN第一个H2受体拮抗剂药物1976年，在英国率先上市2012辉煌已过经典长存1946合成高峰1932临床实用1908合成母体26西咪替丁的发现历程19641966196819701972197419761978西咪替丁CimetidineI期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide意义治疗史上：泰胃美革命药物化学史上：合理药物设计Rationaldrugdesign商业史上：第一个重磅炸弹诺贝尔奖摘录However,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnaturalproducts.Theyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.呋喃类雷尼替丁咪唑类西咪替丁噻唑类法莫替丁尼扎替丁第一代第二代第三代H2受体拮抗剂分类(二)代表药物NHNSHNCH3NHNCNCH3西咪替丁Cimetidine弱碱性水解反应鉴别：用小火缓缓加热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色。理化性质胍基HNNSNHNHNCH3CH3CN体内代谢NHNCH3SHNHNNCNNHNSHNHNNCNONHNCH2OHSHNHNNCN与雌激素受体有亲和作用与其它药物合用时影响其它药物的代谢雷尼替丁RanitidineONCH3SHNNO2CH3HNH3C第二个上市的H2受体拮抗剂具有高效、速效、长效的特点。优点：1.高效，速效，长效。2.副作用小，无抗雄性激素作用。理化性质：本品经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色。【化学名】N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]–2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐ONCH3SHNNO2CH3HNH3C12药用为E型，Z型无活性12543二甲氨基甲基呋喃环硝基乙脒鉴别：用小火缓缓加热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色。结构特点与理化性质E型有活性Z型无活性OSHNHNNO2NCH3H3CCH3，HCl含硫四原子链法莫替丁作用最强、选择性最高、首选尼扎替丁拼合原理NSNSNH2NSO2NH2CH2NNH2NSSHNNO2HNCH3NH3CH3C(三)构效关系1.碱性芳杂环3.含氮平面极性基团2.易曲挠柔性链4.柔性的链也可被刚性的芳环结构取代（例：罗沙替丁）H+／K+－ATP酶又称为质子泵。分布在胃壁细胞中，该酶催化胃酸分泌的最后一步，质子泵抑制剂直接抑制H+／K+－ATP酶。可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。三、质子泵抑制剂(PPI)作用面广作用最强作用专一药物发现NNH2SNSNHNNSNHNH-7767吡啶硫代乙酰胺替莫拉唑吡考拉唑奥美拉唑NSNHNCH3CH3COOCH3NHNH3COSNOH3COCH3CH3奥美拉唑Omeprazole【化学名】5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑苯并咪唑吡啶环亚磺酰基NHNH3COSNOH3COCH3CH3酸碱两性S（-）活性更强，药用（+）在水溶液中不稳定，在强酸性水溶液中快速分解前药奥美拉唑性质Cadbc手性碳Ndbc手性氮Sdbc手性硫Pdbc手性磷手性cdabdcba取代联苯的手性轴NHNOCH3SONH3COCH3CH3NHHNOCH3SONH3COCH3CH3HNOCH3NH3COCH3CH3NSNHHNOCH3SOHNH3COCH3CH3HNOCH3NH3COCH3CH3NHSSH,K-ATP酶HNOCH3NH3COCH3CH3NHSHNOCH3NH3COCH3CH3NSSmiles重排H+H2OH+/K+-ATP谷胱甘肽Smiles重排肝[O]前药循环，奥美拉唑循环兰索拉唑Iansoprazole泮托拉唑PantoprazoleNHNSONH3COCF3NHNSONH3COOCH3OHF2C雷贝拉唑RabeprazoleNHNSONH3COOCH3对质子泵抑制作用快、强、持久非竞争性、不可逆地抑制幽门螺杆菌的脲酶1.比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。2.自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位。3.长期服药易引起胃酸缺乏副作用。不宜长期连续使用–长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制。可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成胃癌掌握重点药物西咪替丁雷尼替丁奥美拉唑熟悉发展历程、构效关系熟悉作用机制学习小结第一节抗溃疡药促胃肠动力药发展：西沙必利、莫沙必利（5-HT4受体激动剂）早期：甲氧氯普胺（多巴胺D2受体拮抗剂）多潘立酮（外周多巴胺D2受体拮抗剂）ClH2NONHON甲氧氯普胺Metoclopramide1、具有碱性：芳伯胺、叔胺（1）重氮化-偶合反应，用于鉴别；（2）可用亚硝酸钠永停滴定法测定含量。2、显色反应：本品+H2SO4→紫黑色→绿色荧光，碱化后荧光消失H2O多潘立酮Domperidone[化学名]5-氯-1-[1-[3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]-4-哌啶]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮12315NHNNOHNNOCl（1）对胃肠道多巴胺D2选择性高；（2）极性较大，不能通过血脑屏障，无锥体外系副反应；缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘发作等，但停止服药后，副作用消失。优点：H2NClOCH3NHONOCH3OF西沙必利Cisapride可导致罕见的，但危及生命的室性心律失常本品2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可，待进一步全面评价后，再重新审查，我国也把该品限制在医院使用。莫沙必利从结构上对西沙必利进行了优化，克服了西沙必利的心脏副作用，是强效、选择性的5-HT4受体激动剂。本品含叔胺和芳香第一胺结构，具有碱性，可用重氮化偶合反应鉴别。H2NClONHOCH3ONF莫沙必利Mosapride胃肠道5-HT3咽喉迷走神经CTZ5-HT3D2M1内耳小脑H1M孤束核5-HT3D2M2H1延髓呕吐中枢高级中枢止吐药中枢性镇吐药氯丙嗪、奋乃静等等组胺受体拮抗剂茶苯海明、苯海拉明和布克力嗪等多巴胺或5－HT3受体拮抗剂甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利、昂丹司琼等其他类东莨菪碱、维生素B6等。止吐药昂丹司琼Ondansetron1245913NONN咔唑环上的3位碳具有手性R-异构体的活性较大，使用外消旋体NNNO结构和命名1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl]-4H-carbazol-4-one12345NH123456789咔唑NH4H-咔唑NHHHHH1，2，3，9，-四氢-4H-咔唑1234567891234567892,3-二氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4(1H)-咔唑酮NHO4(1H)-咔唑酮NNNONR2R1NO昂丹司琼咔唑酮的曼尼希碱格拉司琼托烷司琼NNHONNOON止吐药促动力药和止吐药的分类及常用药物；多潘立酮和昂丹司琼的结构特点和作用特点学习小结第二节促胃肠动力药和止吐药1.属于呋喃类抗溃疡药物的是A.西咪替丁B.雷尼替丁C.法莫替丁D.罗沙替丁2.组胺H2受体拮抗剂主要用于A.抗过敏B.抗溃疡C.抗高血压D.抗肿瘤3.下列属于质子泵抑制剂的是A.盐酸昂丹司琼B.法莫替丁C.奥美拉唑D.多潘立酮4.是下列何种药物的化学结构A.雷尼替丁B.西咪替丁C.奥美拉唑D.多潘立酮学以致用单项选择题OSHNHNNO2NCH3H3CCH3OSHNHNNO2NCH3H3CCH35.下列属于前药的是A.雷尼替丁B.甲氧氯普胺C.奥美拉唑D.多潘立酮6.经灼烧后，遇醋酸铅试纸可生成黑色硫化铅沉淀的药物是A.奥美拉唑B.甲氧氯普胺C.多潘立酮D.雷尼替丁7.属于5-HT3受体拮抗剂类止吐药是A.昂丹司琼B.甲氧氯普胺C.氯丙嗪D.多潘立酮8．对甲氧氯普安说法错误的是A．是多巴胺D2受体拮抗剂B．结构与普鲁卡因相似，为苯甲酰胺的类似物C．有中枢神经系统的副作用D．可用于局部麻醉学以致用单项选择题1.能抑制胃酸分泌的抗溃疡药物有A.雷尼替丁B.法莫替丁C.奥美拉唑D.兰索拉唑E.氢氧化铝2.H2受体拮抗剂的结构类型有A.咪唑类B.磺胺类C.噻唑类D.哌啶类E.呋喃类3．奥美拉唑具有以下哪些性质A．具有弱碱性和弱酸性B．含有吡啶环和亚砜结构C．属于前体药物D．具有旋光性，目前药用外消旋体E．H+/K+-ATP酶抑制剂学以致用多项选择题1.常用的抗溃疡药有哪些类型？各举一例，并说明其作用机制。2.何谓质子泵抑制剂？根据奥美拉唑的性质分析其为什么是前药？3.请简述止吐药的分类和作用机制。学以致用问答题