α-卤代化合物的合成研究进展

α-卤代化合物的合成研究进展何雪（乐山师范学院，乐山614000）摘要：卤代反应是一个重要而又特殊的反应，本文讲述有机化学中常涉及的羰基α-位、烯丙位及苄基位碳原子上的卤代反应等，对α-卤代化合物的合成进行研究。同时对反应原理、原因以及优缺点作出理论分析，简述了它们在合成上的应用。关键词：α-卤代化合物、卤代反应、绿色卤化试剂、化学合成ResearchProgressonSynthesisofα-halogenatedcompoundHeXue(LeshanNormalUniversity,Leshan614000)Abstract:halogenatingreactionisanimportantandspecialreaction,thisarticletellsthecarbonly–ofteninvolvedinorganicchemistry,allylicandbenzyliccarbonatomsofhalogenatedreaction,studyonthesynthesisofα-halogenatedcompounds.Atthesametime,makeatheoreticalanalysisofthereactionprinciple,thereasonandtheadvantagesanddisadvantages,theirapplicationinthesynthesisaredescribedinthispaper.Keywords:α-halogenatedhydrocarbons,halogenatedreaction，greenhalogenatingreagent,chemicalsynthesi.一、引言卤代反应是一类重要的有机反应，广泛应用于医药中间体、农药中间体等精细化学品合成领域。卤代化合物就是卤素取代烃基上的氢原子或羟基等官能团后得到的化合物。更准确地说是在有机化合物中的一个官能团被卤基所取代，从而形成的新的化合物。按照目标分子卤代位置的不同，可分为：羰基α-位卤代反应、芳环上、烯丙位及苄基位碳原子上的卤代反应等。同时采用各种绿色卤代试剂及其卤代方法，特别是可工业推广的方法进行研究，符合绿色化学发展的趋势。α-卤代反应是卤代反应中的一种，指有机化合物官能团直接相连的饱和碳上的氢被卤素取代的反应。比较容易发生α-卤代反应的化合物有烯烃、醛或酮及羧酸等，由于官能团的影响使得这几种化合物易发生α位的卤代反应[1]。二、α-卤代化合物的研究进展2.1．烯烃的α-卤代反应烯烃的性质虽集中表现在双键的加成上，但烯烃上的烷基也具有烷烃的结构，必定要体现出烷烃的性质，能被卤素取代。烯烃中的α位氢受烯烃双键的影响，具有活泼的性质，更易被取代。这样烯烃分子中就有两个可被卤素进攻的地方—双键和烷基。依靠对实验条件的选择，可以使反应只发生在其中的一个部位[2]。有α氢原子的烯烃和卤素在高温下作用，发生α氢原子被卤素取代的反应，得到的是取代产物而不是加成产物。游离基型：取代反应用高温及低浓度的卤素可对游离基有利。NBS和NCS是一类优良的选择性卤化剂[3,4]。化合物N-溴代丁二酰亚胺(NBS)是一个专门对烯烃的烯丙位上进行溴代的试剂；NBS的作用不过是提供恒定低浓度的溴。每当溴代反应产生一个HBr分子时，NBS就把它转变成一个分子Br。烯烃的α-卤代常用来合成双官能团化合物。2.2．苄位碳原子上的卤代反应在σ—π共轭的C—H超共轭体系中，苄位C—H键的氢原子比较活泼，在较高温度或光照或存在自由基引发剂的条件下，可用了卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯等卤化剂于非极性惰性溶剂中进行卤取代反应。由于苄位碳原子上的卤代反应大多属于自由基历程。卤素或其他卤化剂（如NBS）首先在自由基引发条件下均裂成卤素或琥珀酰亚胺的自由基，该自由基夺取苄位上的氢原子，生成相应的碳自由基，再和卤素或NBS反应，生成苄位卤取代产物。2.3．醛或酮的α-卤代反应醛或酮的α-卤代反应属于亲电取代反应历程。在酸或碱的催化下，羰基化合物经α烯醇化然后和亲电的卤化试剂进行反应。酸催化时，若α-位有供电子基则有利于烯醇的形成，卤素较易进行；碱催化时结果相反[5]。Hasek[6]等在制备α-溴代苯乙酮时用Br2为溴化剂：该方法的主要缺点是直接用溴作溴化剂，毒性大，在易燃易爆的乙醚中反应，对设备要求高，环保压力大。苏冰[7]在冷甲醇溶液溴化对甲氧基乙酮制备雷洛昔芬的中间体对甲氧基-α-溴代苯乙酮：在酸催化时，可得一卤代物；碱催化时，则得多元卤代物或进一步发生卤仿反应。例如：[1]催化形成的烯醇负离子或烯醇一旦形成后很快就和卤素作用。运用过渡态理论，可对这种差异作出明确的解释。反应动力学证明了卤代反应的速率与卤素浓度无关，而取决于酮的浓度和酸或碱的浓度。也说明卤代反应是分步进行的，而且速率控制步骤只涉及α氢的C—H键的断裂[8]。一般来说，烯醇越稳定越容易形成，卤代反应速率增大．但应注意到，烯醇的稳定性对后两步基元反应是不利的，特别是在竞争反应中，具有多个α—H的醛或酮，在酸性条件下生成的一卤代醛(酮)可异构化成卤代烯醇，由于卤原子上孤对电子与C=C形成P—π共轭以及形成分子内氢键的可能性[9]，一卤代烯醇比未卤代的烯醇更稳定。在碱性条件下，不对称卤代的选择性．从反应机理上看，碱应优先夺取酸性较强的α—H，向着取代较少的方向烯醇化，相应的卤代产物是主要的[10]。制备的α-卤代芳酮是一类很重要的医药及农药中间体，可经过芳基烷基酮卤化而来。以溴化铜和氯化铜作为卤化剂具有较高的选择性，可以在芳基烷基酮的α-位专一卤化，与其他卤化剂相比有选择性高，毒性小，操作简便，环境污染小的优点[11]。利用卤仿反应可由酮制备少一个碳的羧酸，碘仿反应可以鉴别甲基醛酮，用途比较广泛。2.4．脂肪酸的α-卤代反应饱和一元羧酸α碳上的氢原子和醛、酮中的α氢原子相似，比较活泼，可被卤素（氯或溴）取代，生成α-卤代酸。但在一般情况下作用较慢，而在有少量红磷存在下，反应进行较顺利。例如：这个反应又称之为Hell—volhard—voelinsky反应，首先是PBr3(由红磷与溴反应得到)和羧酸反应生成酰溴，酰溴的α—H通过互变异构体，然后溴和烯醇式异构体加成反应，加成物进一步失去HBr形成α-溴代酰溴，最后是α-溴代酰溴与未反应的羧酸作用生成α-溴代酸[1]。由于这个反应的专一性：只有在α位卤代且容易发生，在合成上相当重要，这些卤代酸的卤素起亲核取代反应和消除反应时，很像在简单的卤代烷中一样。因此，卤代反应是将羧酸转变成许多重要取代酸第一步，例如：α-氨基酸α-羟基酸α，β-不饱和酸这些新的取代基又能起它们自己的特征反应。2.5．羰基化合物与二卤海因的α-卤代反应各种脂肪酮、β-酮酯和1，3-丙二酸酯等羰基化合物的α-卤代化合物是医药和农药等精细有机合成化学品的重要中间体[12]。近年来，各种羰基化合物的绿色卤代试剂及其卤代方法，特别是可工业推广的方法研究受到了重视。如N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、N一溴代丁二酰亚胺(NBS)、MgC12和CuC12等。1，3-二氯-5，5-二甲基海因(DCDMH)和1，3-二溴-5，5-二甲基海因(DBDMH)是一类廉价的新型消毒杀菌剂和漂白剂，已被广泛应用于工业和生活用水的消毒和杀菌。胡艾希等人将其用作卤代试剂[13]。等也提出了一类使用DCDMH和DBDMH作为绿色卤代试剂，在温和条件下高收率制备高纯度α-单卤代或者α，α-二卤代苯乙酮的方法[14,16]。陈梓湛报道了利用DCDMH和DBDMH作为卤代试剂对各种脂肪酮、β-酮酯等羰基化合物的α-氯(溴)代反应[15]。各类脂肪(环)酮和β-酮酯等羰基化合物于室温条件下，在二卤海因-对甲苯磺酸催化-甲醇(乙腈)反应体系中能容易地发生α-位卤代反应。使用乙腈作为溶剂可避免了缩酮化等副反应，β-酮酯和丙二酸酯的反应可以高收率地选择性得到α-单氯代产物。与传统的卤代试剂(如氯气、SOC12、SO2CI2、HC1和液溴等)相比，二卤海因具有高效、低毒、对设备无腐蚀、不污染环境以及副产物的5，5-二甲基海因可以回收再利用等优点，符合绿色化学发展的趋势；而且原料价格便宜，可以代替价格昂贵的NBS或NCS试剂[9]。因此该方法有较好的工业应用前景。2.6．α-卤代双（膦酸二乙酯）化合物的合成双膦酸酯化合物在药物制备和有机合成中具有很广泛的应用，而其α-卤代衍生物在以上两方面的应用中显得更为突出[17]，然而这类有机化合物的研究与应用受到其合成方法的限制。赖春波等报道一种简单制备α-卤代双（膦酸二乙酯）化合物的方法，该方法基于烷基锂试剂于氯磷酸二乙酯及卤素试剂在乙醚溶液中反应得相应的α-卤代双（膦酸二乙酯）化合物，该反应条件温和，收率高并“一锅”完成[18]。该α-卤代化合物的合成采用“一锅法”，实现了原子经济化。以“绿色化学”为指导思想，设备条件不苛刻，化学合成途径简洁。生成的产品容易获得且收率高。三、总结与展望α-卤代化合物的合成可采用多种取代反应的方法，广泛应用于医药中间体、农药中间体等精细化学品合成领域，在农药、染料和医药等领域中应用很广。因此α-卤代化合物的研究不仅具有重要的理论意义，同时也具有广泛的应用价值。其中α-卤代芳香族化合物是有机化学中非常重要的一种反应，在有机合成中应用极其广泛，特别是应用在医药中间体等的工业生产中，意义重大。采用绿色卤代试剂及其卤代方法，符合绿色化学发展的趋势。对其进行深入研究将有助于产品的生产工艺改进、节约成本、保护环境，具有很好的发展前景。参考文献1、苏桂田.α-卤代反应和历程分析及应用[J].沈阳师范学院学报,2000,18（3）：70-752、R.T.Morrisn，R.N.Boyd.有机化学[M],上册.北京:科学出版杜,1983,169-1703、陈份儿,万江陵,管春生.dl-萘普生的新和成法[J].华西医学杂志,1995,10(3):181-1844、张键能,萧明仁.dl-Naproxen和其中间体的合成研究[J].化学,1985,43(3):114-1195、闻韧.药物合成反应[M].北京:化学工业出版社,1988:1-1566、王葆仁.有机合成化学[M].北京:科学出版社,1985:5667、苏冰,鮑亚杰,李洪军等.对甲氧基α-溴代苯乙酮的合成[J].中国医药工志,1992,23(9):388-3908、R.T.Morrisn，R.N.Boyd.有机化学[M],下册.北京:科学出版杜,1983,5889、陈光旭.有机化学[M].北京:北京师范大学出版社,1990,254-25510、王积涛,胡青眉,张宝申,等.有机化学[M].天津:南开大学出版杜,199311、胡艾希,陈平,芳基烷基酮卤代反应研究[J].应用化学,2005:1-4612、WANGC，TUNGEJ.Selenocatalyticα-halogenation[J].chemCommun，2004,23:2694-2695.13、胡艾希，史文革，王先锋，等．氯化铜对芳基烷基酮的选择性氯化反应[J]．应用化学，2004，21(2)：174-177.14、高国锐，管细霞，邹新琢．一种使用1，3-二溴-5，5-二甲基海因对于苯乙酮类化合物α-溴代的新方法[J]．有机化学，2007，27(1)：109-11115、陈梓湛，管细霞，郑祖彪，等．羰基化合物与二卤海因的α-卤代反应[J]．华东师范大学学报，2010，（4）：125-13116、陈梓湛，管细霞，郑祖彪，等．脂肪酮和β-酮酯类化合物与二卤海因的α-卤代反应[J]．世界农药，2010,36-3817、Clercq,D.E.Biochem.Pharmacol.1991,42,96318、赖春波，冯玉萍，席婵娟.α-卤代双（膦酸二乙酯）化合物的简单制备[J].有机化学，2003,23:201