stat3

Stat3信号传导与转录激活因子（SignalTransducerandActivatorofTranscription，STAT）蛋白家族是一组可以被不同的细胞因子受体激活的相关蛋白，在细胞因子-受体相互作用的过程中充当载体，保持信号在细胞内传递的内在特异性。在这些STAT蛋白当中，STAT3由于其与肿瘤的关系较为密切，越来越受到人们的重视，因而在此予以综述。1STAT3的结构及功能编码STAT3的基因在人类定位于第17号染色体（q21.1～q21.2），其结构与其他的STAT蛋白相似，具有以下几个主要部分:（1）保守的氨基酸末端:与STAT蛋白的四聚体化有关;（2）DNA连接区:具有特异性针对活性IFN-γ回文序列（GAS）元件的序列;（3）SH3结构域:位于第500～600位氨基酸，能与富含Pro的基序（motif）结合;（4）SH2区:参与受体恢复和STAT的二聚体化;（5）C-末端转录激活结构域:在转录激活域内的色氨酸（S727）或接近C端的酪氨酸（Y705）被磷酸化后，STAT3即被激活。STAT3在最开始被发现时，仅仅是被看作是STAT家族中一个简单的附加成员，在炎症反应时IL-6的释放反应中，发挥作用诱导一套有限的靶基因转录。但是目前已知的研究结果表明，STAT3可以被许多细胞因子、生长因子和其它刺激所激活，比其它STAT蛋白有着更为重要的生理功能。例如STAT3基因缺陷的胚胎在发育的早期（约7.5天左右）就会死亡［1］，提示它在早期发育过程中有着重要作用。当然这一过程的自然情况、它的生理激活因子、甚至在胚胎或胚胎外组织中的激活位点都还没有确定，而目前已知的STAT3激活因子都不具备这种胚胎期的功能。STAT3可以在许多信号传递过程系统中被激活发挥作用，例如:在粒细胞生成的过程中，G-CSF受体传递的信号导致STAT3活性显著升高，引起增殖反应［2］;在表皮细胞内，HGF可以激活STAT3促进小管的生长［3］;在巨噬细胞内，IL-10需要借助活性STAT3发挥其抗炎特性［4］。STAT3也可以使同一类转录因子激活，在不同细胞内引起不同的甚至是看似相反的反应。例如，IL-6的信号可以通过STAT3传递信号刺激B细胞增殖，而在鼠ES细胞中却是使得细胞分化和生长停止［5］;在肝细胞受IL-6刺激后，一些不同的依赖STAT3基因也要上调，并分泌急性期反应蛋白［6］。现在推测这有可能是STAT3在不同的细胞内诱导不同的基因组的缘故。尽管STAT3在非常早期的发育过程中是很重要的，但在成熟组织内切除了STAT3却只会导致轻度表现型改变，尽管对于部分细胞因子的反应受到了损害，但是发育都表现正常。在一些情况下，STAT3的作用可以是诱导一系列重要的靶基因转录，但是在另外一些情况下却是作为阻遏物（例如在胸腺上皮内）或者是无转录功能的信号衔接子（例如在神经元内的Akt活性）。此外，在STAT3表现出转录激活子功能的情况下，根据靶组织的不同，生物解读的结果可以是增殖、存活或者凋亡。因此，尽管现在已经拥有了丰富的资料揭示STAT3在许多条件下的功能，但是仍然还没能完全揭示它的作用。2STAT3的激活与肿瘤STAT3在细胞内起着重要的信号传递作用，负责将细胞外的信号传递到细胞核，通过诱导靶基因转录表达生物刺激的效应作用。细胞因子与细胞表面（或者胞浆内的）受体结合后，受体的gp130亚基形成二聚体，导致与gp130相连的Jak酶发生磷酸化，进而使得STAT3分子C-末端的酪氨酸残基（Y705）发生磷酸化在，通过其SH2区形成二聚体而激活，并转移到细胞核内与靶基因的启动子结合，诱导靶基因的转录。S727的色氨酸残基发生磷酸化也可以导致STAT3的激活。但对于色氨酸激酶是否存在同一性尚有一些争议，很有可能是因为不同的激活信号导致色氨酸被ERK1、ERK2、p38、JNK和一种H-7敏感激酶中的任意一种磷酸化［7］。绝大多数证据表明磷酸化在STAT3激活转录过程中起着推动作用，然而也有证据表明色氨酸磷酸化具有负面作用，但是其机制还没有明确。在发现STATs之后不久，就出现了最早的一批关于原发癌灶和肿瘤来源细胞株当中存在的STAT蛋白持续性酪氨酸磷酸化（即持续性活化）的报道。随着在v-Src变形细胞内初步发现组成性磷酸化的STAT3以后［8］，已经累积了相当多的证据表明活性STAT3在细胞恶变过程中起关键性作用。许多肿瘤来源细胞株都需要STAT蛋白（特别是STAT3）来保持转变后的表现型。成纤维细胞表达激活的STAT3后细胞发生变形，暗示STAT3是一个癌基因。此外，大量的鼠和人类的恶性肿瘤细胞中都表现有活性STAT3，包括许多头颈部癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和其它血液系统恶性肿瘤。在这些情况下，STAT3的激活延长了细胞的生存周期，可能是因为其激活的靶基因就是Bcl-2、Bcl-X等抗凋亡基因。目前，许多STAT3的靶基因已经被确定，包括编码抗凋亡蛋白的Bcl-xl、Mcl-1和Bcl-2，增殖相关蛋白CyclinD1和Myc，以及促血管发生因子VEGF［9］。此外，STAT3与c-Jun合作抑制Fas的表达，可能妨碍了癌细胞凋亡［10］。此外，还有其他的一些基因受到STAT3的间接调控，这其中的许多基因都可能与肿瘤的发生发展有关。3展望由于肿瘤发生是一个多阶段过程，STAT3蛋白的组成性激活不会单独导致细胞变形，但在适当的条件下，却可能是肿瘤发生的关键分子。STAT3持续性激活所发生的细胞变形并不是细胞的终末表型［11］，使用优势分布的阴性抑制剂或者反义寡聚核苷酸去除STAT3以后，可以逆转恶性表现型［12］。Burke等［13］使用AG490作用与卵巢癌细胞系MDAH2774和CAOV-3，发现STAT3表达活性减低，癌细胞出现凋亡。可以设想今后肿瘤治疗以活性STAT3分子为靶点，通过抑制STAT3分子发挥作用来阻断肿瘤细胞的信号传递途径，促进肿瘤细胞凋亡或者逆转恶性表现型，从而达到治疗肿瘤的目的，为治疗肿瘤开辟新的途径。参考文献1TakedaK，NoguchiK，ShiW，etal.TargeteddisruptionofthemouseStat3geneleadstoearlyembryoniclethality.ProcNatlAcadSciUSA，1997，94（8）:3801.2McLemoreML，GrewalS，LiuF，etal.STAT-3activationisrequiredfornormalG-CSF-dependentproliferationandgranulocyticdifferentiation.Immunity，2001，14（2）:193.3BoccaccioC，AndoM，TamagnoneL，etal.InductionofepithelialtubulesbygrowthfactorHGFdependsontheSTATpathway.Nature，1998，391（6664）:285.4RileyJK，TakedaK，AkiraS，etal.Interleukin-10receptorsignalingthroughtheJAK-STATpathway.Requirementfortwodistinctreceptor-derivedsignalsforanti-inflammatoryaction.JBiolChem，1999，274（23）:16513.5HiranoT，IshiharaK，HibiM.RolesofSTAT3inmediatingthecellgrowth，differentiationandsurvivalsignalsrelayedthroughtheIL-6familyofcytokinereceptors.Oncogene，2000，19（21）:2548.6AlonziT，MaritaneD，GorgoniB，etal.EssentialRoleofSTAT3inthecontroloftheacute-phaseresponseasrevealedbyinduciblegeneinactivationintheliver.MolCellBiol，2001，21（5）:1621.7DeckerT，KovarikP.SerinephosphorylationofSTATs.Oncogene，2000，19（21）:2628.8BrombergJF，HorvathCM，BesserD，etal.Stat3activationisrequiredforcellularTransformationbyv-src.MolCellBiol，1998，18（5）:2553.9BrombergJ.Statproteinsandoncogenesis.JClinInvest，2002，109（9）:1139.10IvanovVN，BhoumikA，KrasilikovM，etal.CooperationBetweenSTAT3andc-junsuppressesFastranscription.MolCell，2001，7（3）:517.11IvashkivLB.Jak-STATsignalingpathwaysincellsoftheimmunesystem.RevImmunogenet，2000，2（2）:220.12NingZQ，LiJ，McGuinnessM，etal.Stat3ActivationisrequiredforAsp（816）mutantc-kitinducedtumorigenicity.Oncogene，2001，20（33）:4528.13BurkeWM，JinX，LinHJ，etal.InhibitionofconstitutivelyactiveStat3suppressesgrowthofhumanovarianandbreastcancercells.Oncogene，2001，20（55）:7925-7934.STAT3相关信息STAT3是STAT家族的重要成员，是JAKs激酶信号转导和转录活化因子(JAKs-STATs)转导途径中的一员，对肿瘤的发生发展起着重要作用。STAT3在人STAT3的组成性激活普遍存在于人类肿瘤中，并广泛参与肿瘤的侵袭转移、血管发生、凋亡抵抗和免疫逃避等过程。STAT3通过酪氨酸残基或丝氨酸残基的磷酸化而被激活。肿瘤的生长、转移离不开新生血管的生，肿瘤细胞通过新生血管获得生长和转移所需的营养物质。因此，抑制肿瘤血管生成已成为当前肿瘤治疗的重要策略。最近有报道VEGF直接由信号转导子与转录活化子3(signaltransducersandtranscriptionactivators3，STAT3)蛋白调节。STAT3是肿瘤多条信号传导通路的交汇点，在多种肿瘤中表为文档冲亿季，好礼乐相随miniipad移动硬盘拍立得百度书包持续性激活和高表达，并且其高表达与肿瘤的恶性程度及预后密切相关，而在正常组织细胞中STAT3的表达是快速而短暂的。目前研究认为多种异常的肿瘤信号途径是由STAT3调控和参与，如调控抗凋亡基因Bcl-xl、Bcl-2的表达阻断细胞凋亡，调控细胞周期控制基因C-fos、C-Myc、cyclinD1的表达从而诱导肿瘤细胞增殖。因此，STAT3基因被公认为是重要的癌基因之一。STAT3信号通路示意图STAT3是信号传感器和转录激活器，通过JAK激酶的磷酸化二聚化并进入细胞核内激活细胞因子反应基因的转录。至少有3个JAK激酶，6个STATs，通过不同的细胞因子诱导不同模式的JAK和STAT的活化。激活STAT3的细胞因子包括生长激素，IL-6家族细胞因子，G-CSF。STAT3对正常细胞的生长发育具有重要作用，特别是血管形成方面。STAT3通路是多种凋亡调节基因的上游基因（5）。STAT3广泛存在人体多个组织是JAK、EGFR、Src等多个致癌性酪氨酸激酶信号通路的汇集点，在多种类肿瘤细胞中存