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不同疾病状态下的临床用药西安医学院药剂教研室..........1影响药物作用的因素药物因素（剂量、剂型、给药途径、给药次数）机体因素生理因素遗传因素药物相互作用病理因素药动学药效学..........2主要内容一、疾病对药动学的影响二、疾病对药效学的影响三、疾病状态下的临床用药原则排泄代谢分布吸收受体后机制受体效应配体数量受体数量..........3第一节疾病对药动学的影响（一）消化道疾病1、改变胃排空时间小肠是大多数药物吸收的主要部位，胃排空时间的改变影响药物在小肠吸收一、疾病对药物吸收的影响..........4引起胃排空延迟的常见疾病偏头痛、帕金森抑郁症，神经性厌食术后糖尿病甲状腺机能减退..........5引起胃排空增快的常见疾病胃酸过多十二指肠溃疡甲状腺功能亢进小肠憩室焦虑、兴奋有利于在小肠被动转运的药物的吸收不利于主动转运药物的吸收..........6（一）消化道疾病2、改变肠蠕动肠蠕动使药物与肠粘膜接触面增大——然而，肠蠕动过快，药物在肠道内停留时间缩短，减少了药物的有效吸收时间，F下降如：急性肠炎伴有腹痛、腹泻——地高辛、诺氟沙星的吸收减少..........7（一）消化道疾病3、改变胃肠道分泌功能胆汁分泌缺乏/减少——脂肪消化受阻，导致脂肪泻以及一些高脂溶性药物的吸收减少胃酸分泌缺乏/减少——弱酸、弱碱性药物的吸收均受到影响..........8（二）肝脏疾病门脉高压伴有小肠粘膜水肿或结肠异常——减慢药物在肠道内的吸收速率门脉吻合或肝内血管之间形成侧支循环——首过效应↓生物利用度↑..........9（三）肾衰竭1、消化功能紊乱——如腹泻、呕吐，肠粘膜水肿，减少药物吸收；胃内氨含量增高，pH升高——弱酸性药物胃内吸收降低2、低蛋白血症，血中游离药物浓度↑3、脱盐、脱水——肌肉和肠壁血流量↓，被动转运药物量减少4、肾脏转化功能↓→VitD（25-（OH）-VitD3——1，25（OH）-VitD3）活化障碍→钙吸收↓..........10（四）循环衰竭①心力衰竭→胃肠血流量↓，药物吸收↓②周围循环衰竭，如：休克→皮下及肌肉血流量↓，须静注给药..........11第一节疾病对药动学的影响体内分布血浆蛋白含量及与药物的结合能力体液pH药物脂溶性二、疾病对药物分布的影响..........12（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率人体血浆中含60多种蛋白，其中3种蛋白与大多数药物结合有关α1酸性糖蛋白脂蛋白白蛋白——与大多酸性药物结合与大多碱性和中性药物结合..........13蛋白质摄入不足或吸收障碍蛋白质消耗过多（失血、严重烧伤、恶性肿瘤、肾病综合征）蛋白质合成障碍（肝脏疾病）引起血浆蛋白减少的因素（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率..........14（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率慢性肝功不全、慢性肾衰、肾病综合征、营养不良、心力衰竭、术后白蛋白减少——药物与血浆蛋白结合率下降血浆中脂肪酸、尿素、胆红素等蓄积使药物与血浆蛋白结合率下降血中游离型药物浓度增加..........15（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率低蛋白血症的患者，应用高蛋白结合率的药物时，由于游离型药物浓度的增加，易发生不良反应（如甲苯磺丁脲、华法林、洋地黄毒苷）应从小剂量开始，并加强监护低蛋白血症患者，血中游离型药物浓度较高，将扩散到组织中的药量增加，血液中总药物浓度降低，不利于菌血症、败血症的治疗..........16（二）疾病改变血液pH值血液pH7.4血液中含：碳酸氢盐、血红蛋白、血浆蛋白等酸血症，碱血症药物血浆蛋白结合率受pH影响血浆pH值变化可影响弱酸弱碱药物的解离度，改变药物脂溶性，进而影响扩散分布如：肾病伴酸中毒时，酸性药物（水杨酸、苯巴比妥）易分布进入中枢组织，毒性增加..........17（三）心、肾衰竭改变药物分布肾功能衰竭患者——体内酸性药物的蛋白结合率明显降低原因：1）自尿中丢失大量蛋白质2）氨基酸在小肠的吸收受阻，蛋白合成减少3）白蛋白结构改变4）代谢异常，代谢产物排泄减少，使脂肪酸、芳香酸、肽类等物质积聚体内，与药物竞争血浆蛋白结合位点球蛋白比例↑,与球蛋白结合的药物结合量↑(如奎尼丁)..........18（三）心、肾衰竭改变药物分布肾衰时血浆蛋白结合率降低的药物有：苯巴比妥、硫喷妥、戊巴比妥、苯妥英、水杨酸盐、保泰松、呋塞米、氯贝丁酯、华法林、磺胺类等..........19（三）心、肾衰竭改变药物分布心衰——组织血流量下降（肾脏血流量减少显著(30%~50%)，其次是皮肤和肝脏等）——Vd减小..........20第一节疾病对药动学的影响（一）肝脏疾病的影响代谢器官——肝脏一般来说,药物代谢受影响的程度与肝病的严重程度成正比影响因素——肝药酶的数量及活性、肝血流量、肝细胞对药物的摄取和排泄能力、有效肝细胞总数、门脉血液的分流、胆道畅通与否三、疾病对药物生物转化的影响..........21（一）肝脏疾病的影响①多数药物生物转化↓（肝药酶↓，肝血流量↓）,t1/2↑→药效↑/毒性↑②有些药物在肝脏活化↓→疗效↓，如泼尼松③有些药物肝脏首过消除↓、生物利用度↑如：利多卡因、普萘洛尔、维拉帕米、水杨酸类、吗啡、哌替啶等..........22肝硬化时普萘洛尔血药浓度变化普萘洛尔血浆浓度（g/L）肝硬化正常h..........23药物给药途径正常T1/2(h)病种病态T1/2(h)对乙酰氨基酚口服2肝硬化3.3哌替啶静注3.37±0.82急性病毒性肝炎、肝硬化6.99±2.747.04±0.92地西泮口服32.7±8.9急性病毒性肝炎74.5±27.5氨茶碱口服1.4肝硬化6.7氢化可的松静注1.63肝硬化5.33林可霉素静注3.42±0.14酒精性肝硬化4.46±0.93肝病对药物半衰期的影响..........24（二）肾脏疾病的影响肾脏也存在P450酶系，是仅次于肝脏的代谢器官，代谢能力为肝的15%，如水杨酸盐、胆碱、吗啡、儿茶酚胺、5-羟色胺、苯乙胺及胰岛素等皆可在肾小管代谢。肾功不全——氧化代谢加速——如：苯妥英钠还原、水解、乙酰化↓——生物转化障碍——如：胰岛素的水解；水杨酸、异烟肼的乙酰化；氢化可的松的还原反应..........25肺部疾病的影响呼吸系统的疾病——泼尼松龙肝代谢↑，半衰期↓；慢性哮喘——甲苯磺丁脲代谢↑急性肺水肿伴有严重呼吸功能不全——肝内供血↓——茶碱——肝内代谢↓，半衰期↑心衰——肝肾血流量↓——利多卡因的清除率减少50％甲状腺功能亢进时，代谢加速；功能低下时，代谢减慢（三）其他疾病的影响..........26第一节疾病对药动学的影响药物可经肾脏、胆道、乳腺、肠液、唾液、汗腺或泪腺等处排出肾脏途径最为重要四、疾病对药物排泄的影响..........271、肾脏疾病的影响（1）肾小球滤过率的改变——主要经肾排泄的药物，半衰期延长，易在体内蓄积急性肾小球肾炎、肾脏缺血——滤过率降低，排泄减慢（如地高辛、普鲁卡因胺、利尿药、抗生素）肾病综合征——蛋白丢失，游离型药物增加，经肾小球滤过排除的速度加快——肾小球滤过膜完整性破坏，结合型、游离型均可滤过..........281、肾脏疾病的影响（2）肾小管分泌功能的改变主动过程酸性载体——有机酸（头孢菌素、噻嗪类利尿药、磺胺类、丙磺舒、水杨酸盐、青霉素、呋塞米）碱性载体——有机碱肾病酸中毒→内源性酸性产物竞争抑制酸性药物的排泌。有机酸类利尿剂须经主动分泌进入肾小管发挥作用，故尿毒症病人应用利尿剂必须加大剂量。..........291、肾脏疾病的影响（3）肾小管重吸收(简单扩散)功能的改变——尿液pH●肾小管性酸中毒：尿液pH↓→弱碱性药物解离↑→重吸收↓→排泄↑●低钾碱血症：尿液pH↑→弱酸性药物解离↑→重吸收↓→排泄↑●肾浓缩功能↓：尿流加速、尿液稀释→重吸收↓→药物排泄↑●肾功不全：有些药物活性产物蓄积→毒性,如磺酰脲类、哌替啶等..........302、肝脏疾病的影响肝功减退→肝细胞对药物的贮存、分泌能力↓→药物经胆汁排泄↓，如地高辛、红霉素、利福平等。胆道疾患影响药物从胆汁中排泄胆汁排泄药物的能力对肾脏有一定的补偿功能，即肾功不全时，原从肾排泄的药物也可从胆汁排泄一部分。..........31第二节疾病对药效学的影响受体数目的改变受体功能的改变（受体-效应机制）受体后效应机制的改变..........32一、疾病引起受体数目的改变受体体内介导细胞信号的功能蛋白质，能识别微量化学物质，并特异性与之结合，进而通过中介信息放大系统，触发后续的生物效应。..........33位于靶细胞细胞膜上：如胆碱受体、肾上腺素受体、组胺受体位于胞浆内：如肾上腺皮质激素受体、性激素受体位于细胞核内：如甲状腺素的一部分受体受体..........34受体的调节很多因素（生理、病理、药理）会导致受体数目、亲和力、效应发生改变受体调节（向上、向下）是维持机体内环境稳定的重要因素一般来说，受体数目的变化与周围生物活性物质的浓度或作用之间呈负相关..........35内源性配体——神经递质（乙酰胆碱、多巴胺、NA）激素（皮质激素、胰岛素）自身活性物质（5-羟色胺、组胺、前列腺素）外源性配体——药物配体——能与受体特异性结合的物质..........36一、疾病引起受体数目的改变（一）高血压受交感神经、肾素-血管紧张素、血容量调节内源性儿茶酚胺和肾素浓度对临床用药影响大去甲肾上腺素NA、肾上腺素AD、多巴胺DA..........37一、疾病引起受体数目的改变（一）高血压——β受体下调(downregulation)心血管系统内源性儿茶酚胺增高，交感神经活性增强，β受体长期暴露于高浓度儿茶酚胺递质（NA、AD）中，致使受体下调【受体周围生物活性物质浓度过高或长期使用某种激动剂后，可使受体数目下调（负相关）】【表现为：组织或细胞对激动剂的敏感性和反应性下降，出现脱敏或耐受现象】..........38一、疾病引起受体数目的改变（一）高血压——β受体下调(downregulation)普萘洛尔对高内源性儿茶酚胺（内源性配体）患者减慢心律作用明显在涉及应用内源性配体的受体拮抗剂时必须考虑内源性配体的浓度对体内受体的影响，用药剂量要加以调整内源性配体浓度过高时拮抗剂用量↑病情好转，配体浓度降低拮抗剂用量↓..........39一、疾病引起受体数目的改变（一）高血压高肾素型高血压——沙拉新（部分激动剂）1）具有微弱的血管紧张素Ⅱ受体激动作用；2）竞争性拮抗血管紧张素Ⅱ的作用因此，沙拉新对低肾素水平高血压无效甚至有升压的危险..........40（二）支气管哮喘β受体数目↓，α受体功能突出，气管收缩，诱发哮喘β受体与腺苷酸环化酶（AC）偶联有缺陷，体内环腺苷酸（cAMP）含量降低，使α受体的功能相对占优势腺苷酸环化酶（AC）能够将ATP转变成环腺苷酸cAMP，引起细胞的信号应答。..........41（二）支气管哮喘大多儿茶酚胺类激素（如肾上腺素）都是通过这一信息传递而发挥作用的糖皮质激素可恢复β受体-腺苷酸环化酶-cAMP-cAMP依赖性蛋白激酶系统功能，使cAMP含量升高，哮喘得以缓解..........42（二）支气管哮喘支气管哮喘，常用β受体激动剂进行治疗但长期使用β受体激动药能引起支气管平滑肌上的受体下调，使药物平喘作用减弱产生耐受因此，治疗时，应用β受体激动药（如沙丁醇胺）等舒张支气管平滑肌，同时加用α受体阻断药可得到良好疗效或可加用适当糖皮质激素..........43一、疾病引起受体数目的改变（二）支气管哮喘患者，女，36岁，被诊断患有支气管哮喘，间歇发作，使用沙丁胺醇雾化治疗，一段时间后患者感觉平喘效果欠佳，医生建议加用倍氯米松雾化治疗试分析引起沙丁胺醇疗效下降的可能原因及加用倍氯米松改善疗效的机制..........44