POEMS综合征-2018.6.21

黄家文2018.6.21主要内容POEMS综合征概述病因与发病机制临床表现诊断与鉴别诊断治疗与预后POEMS综合征概述POEMS综合征概述－概念•POEMS综合征是–以多发性感觉、运动性周围神经病为主要表现–常伴有多系统损害及与浆细胞异常有关的一组临床症候群POEMS综合征概述－疾病概况•2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，poems综合征被收录其中。•主要临床症状：四肢针刺样或手套、袜套样感觉异常，伴肌无力•病因、发病机制尚不清楚•预后不佳POEMS综合征概述－疾病医学史•1956年Crow首先描述1例骨髓瘤伴多发性神经病•1968年Fukase首先提出本病为一独立的综合征•1980年Bardwic将该综合征的临床特征英语字头缩写为POEMS•1983年Takatsuki首先确认并全面描述本病，因此也有人称为Takat—suki综合征•1984年Nakanishi将本病又称为Grow-Fukase综合征•有人认为POEMS综合征可能是一种副瘤综合征POEMS综合征概述－命名来源•多发性周围神经病（polyneuropathy）•脏器肿大（organomegaly）•内分泌障碍（endocrinopathy）•M蛋白（monoclonalprotein）血症•皮肤病变（skinchanges）POEMS病因与发病机制病因与发病机制•病因、发病机制尚不清楚•病因：可能是肿瘤、代谢紊乱或免疫反应异常所致–常有多发性骨髓瘤，骨髓穿刺常见到有浆细胞增生–扁平骨X线像可见到骨质破坏–尿本-周蛋白阳性–人疱疹病毒-8（HHV-8）感染•机制：可能与以下因子有关–血管内皮生长因子（VEGF）–前炎症性细胞因子（proin-flammatorycytokines）–基质金属蛋白酶（MMP）病因与发病机制－与HHV－8、MCD的关系•最新研究–提示：人类疱疹病毒8型感染与POEMS综合征相关性多中心Castleman病(MCD)有关•MCD是一种意义不明确的非肿瘤性淋巴增殖性疾病，以原发性多淋巴器官血管滤泡性淋巴结增殖为特点，可能与各种免疫缺陷状态有关。•Castleman病(CD)属原因未明的反应性淋巴结病之一，临床少见。•2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，castleman病被收录其中。•最新研究–Belec等：9/18例POEMS综合征患者伴MCD•7/13例(54％)检测到HHV-8DNA序列•9/18例(50％)检测到循环抗HHV-8抗体•HHV-8基因组中存在与人类白介素-6(interleukin6，IL-6)类似物质，IL-6可能在MCD和POEMS综台征的致病过程中起作用。病因与发病机制－与HHV－8、MCD的关系病因与发病机制－VEGF致病机制–内皮生长因子（VEGF）来源不明•肿瘤细胞分泌•慢性炎性损害中的浆细胞和巨噬细胞分泌•肿大的淋巴结分泌•骨损害后的反馈性分泌增强•循环和骨中浆细胞增殖–是强力、多功能细胞因子，可诱导血管生成和微血管通透性增强–VEGF的过度生成与本病的发病有关病因与发病机制－VEGF致病机制•有研究表现，POEMS患者以下因子增高–IL-1b–TNF-a–IL-6•前炎性细胞因子的过度生成及其拮抗反应的减弱与本病有关病因与发病机制－前炎症性细胞因子致病机制•研究表明，TNF-a水平长期升高可导致：–炎性脱髓鞘神经病变–肝脾肿大–内分泌失调•包括低睾丸酮血症•促性腺激素反应性释放•肾上腺皮质功能减退•甲状腺功能低下•高泌乳素血症病因与发病机制－前炎症性细胞因子致病机制－TNF-a•研究表明，TNF-a水平长期升高可导致：–皮肤改变•多毛•杵状指–其他临床表现•水肿•伴有体重减轻的脂肪酶抑制•高甘油三酯血症•腹泻病因与发病机制－前炎症性细胞因子致病机制－TNF-a•IL-1b水平升高：–作用于中枢神经系统•厌食和棕色脂肪组织交感神经的激活，导致恶病质•激活阿片促黑激素皮质素原(proopiomelanocortin)基因，导致皮肤色素沉着病因与发病机制－前炎症性细胞因子致病机制－IL-1b基质金属蛋白酶（MMP）致病机制MMP参与各种免疫介导的脱髓鞘神经病变降解神经系统血管基底膜的主要成分（胶原Ⅳ）降解髓鞘基本蛋白（外周神经系统基本的髓鞘成分）病因与发病机制－基质金属蛋白酶（MMP）临床表现临床表现－主要表现全身水肿骨质改变视盘水肿其他症状(P)多发性周围神经病(O)脏器肿大(E)内分泌异常(M)Ｍ-蛋白血症和骨髓异常(S)皮肤改变临床表现－多发性周围神经病（PNP）•为最常见的首发症状−见于所有患者(100％)−临床类似于慢性格林-巴利综合征•特点−从足端开始，逐渐向近端发展−表现为双下肢对称性的麻木感、感觉异常、无力、发凉−可伴疼痛•部分患者−脑脊液压力增高−蛋白和细胞分离：蛋白增高(0.5g/L)，糖、氯化物、细胞数正常−可见视乳头水肿、多汗、低血压、阳痿、腹泻、便秘、肠麻痹等植物神经功能障碍•以感觉障碍在先，运动损害在后，颅神经损害较少见•肌电图–神经传导速度降低或阻滞–远端潜伏期显著延长–肌肉动作电位进行性延长–远端纤颤电位•神经活检–可发现轴突变性和原发性脱髓鞘临床表现－多发性周围神经病（PNP）•肝脏肿大80%、脾脏肿大37%、多发性弥漫性淋巴结肿大65%。•肝功能多数正常。•其他器官可出现变化–肺纤维化–肺动脉高压–心肌病变–肾功能不全临床表现－脏器肿大最常受损：性腺、甲状腺和胰腺•性腺损害–性欲减退或消失、男性乳房女性化–女性月经紊乱、痛性乳房增大、溢乳–雌激素、泌乳素分泌可增高，睾丸酮、甲状腺素降低•甲状腺功能减退–易疲劳、耐力差、怕冷等•胰岛受损–间断低血糖性头晕–甚至意识障碍等临床表现－内分泌异常•血中出现M蛋白（75～87%）多为IgG型，其次为IgA，IgM少见•脑脊液内亦可见M蛋白•尿本-周蛋白阳性（10%）•骨髓活检–浆细胞增生[正常1.0-2.1%]•50%患者轻度增生(2.1-5%)•8.5%呈中度(5.1-10%)•5%呈重度增生(10%)•1/3患者可正常临床表现－Ｍ-蛋白血症和骨髓异常•皮肤色素沉着–四肢及头面部为主，可以遍及全身–呈棕黑色，乳晕呈黑色•皮肤增厚、变硬、多毛，有皮肤搔痒•部分患者躯干出现血管软疣，直径似米粒-黄豆大小，杵状指、雷诺氏征、指甲变白等临床表现－皮肤改变•双下肢凹陷性水肿•腹水及胸膜腔渗出液。•偶见心包积液和肺不张•临床常无心肾功能不全临床表现－全身水肿•骨骼X线有孤立性或多灶性骨病（50%）–为骨硬化型（常见）–骨硬化兼融骨混合型–融骨型,–躯干、四肢近端和骨盆受累多见•全身同位素骨扫描可发现骨质破坏临床表现－骨质改变•见于55％的患者•常无明显症状，可出现头痛、暂时性视物模糊、暗点、盲点扩大及进行性视野缩小•颅压增高及视盘水肿比例高•脑脊液压力增高，一般无剧烈头痛、呕吐临床表现－视盘水肿•低热、多汗•肺动脉高压•肾脏病变•心肌缺血与动脉闭塞•红细胞沉降率加快•血压高•蛋白尿临床表现－其它表现POEMS综合征的诊断POEMS综合征的诊断－诊断标准变化老标准（3/5）p:多发性周围神经病O:器官肿大E:内分泌病变M:M蛋白S:皮肤改变2003y标准（2/2+1/7）•多发性周围神经病•M蛋白•器官肿大•Castleman病•硬化性骨病•视乳头水肿•内分泌病变•皮肤病变•肢体水肿/浆膜腔积液2007y标准（2/2+1/3+1/6）•多发性周围神经病•M蛋白•血VEGF升高•Castleman病•硬化性骨病•视乳头水肿•内分泌病变•皮肤病变•器官肿大•肢体水肿/浆膜腔积液•红细胞增多/血小板增多临床表现为主非病理诊断客观指标少漏/误诊:中位诊断时间12~18m警惕过度诊断识别特征性表现2007y标准（2/2+1/3+1/6）•多发性周围神经病•M蛋白•血VEGF升高•Castleman病•硬化性骨病•视乳头水肿•内分泌病变•皮肤病变•器官肿大•肢体水肿/浆膜腔积液•红细胞增多/血小板增多POEMS综合征的诊断－新标准特点•对于原因不明的周围神经病变、腹水、脏器肿大和男性乳腺发育等时，应考虑POEMS综合征的可能性。•Castleman病只要患者符合POEMS综合征的诊断标准，其Castleman病就应作为POEMS综合征临床表现的一部分。•重视M蛋白的筛选检查(包括血清和尿的免疫固定电泳)是确诊的关键。•“P”和“M”是诊断POEMS综合征的基本要素POEMS综合征的诊断－标准应用•有研究认为：–“M”是POEMS综合征的核心所在，作为一种“克隆性浆细胞疾病”就一定要有“M”。–“M”不仅指血清或尿的免疫固定电泳阳性•能通过轻链免疫组织化学染色或者流式细胞术证实骨髓内存在轻链限制性浆细胞•存在血清游离轻链比异常•经骨骼病灶活检证实为浆细胞瘤这些都表示存在“M”，同样可以作为POEMS的诊断依据。POEMS综合征的诊断－标准应用•实验室检查–血清学检查：•血清蛋白电泳可有M蛋白(75%)，但增高不显著，多为IgG，少数为IgA。其成分多为λ型轻链，很少为κ链。部分患者可有双克隆(biclonal)、多克隆蛋白(polyclonalalbumen)、抗核抗体和类风湿因子可阳性。–脑脊液检查：脑脊液蛋白升高，细胞数正常。–尿检查：可有本-周(Bence-Jones)蛋白。POEMS综合征的诊断－辅助检查•实验室检查–骨髓穿刺：可见浆细胞增生，骨化性骨髓瘤时浆细胞比例多在5%以下，多发性骨髓瘤(溶骨性)时多超过10%。–淋巴结活检可见浆细胞瘤或浆细胞增生。POEMS综合征的诊断－辅助检查•器械检查–神经肌电图检查•四肢运动、感觉神经传导速度均减慢或明显减慢，双侧腓总神经运动传导速度常不能引出。–X线检查：包括骨硬化改变、溶骨性改变或两者并存，其中以骨硬化最为常见。主要累及骨盆、锁骨、肋骨、肱骨、股骨、胸腰椎骨和颅骨。X线表现为骨骼增生或破坏。POEMS综合征的诊断－辅助检查•鉴别诊断–慢性格林-巴利综合征•主要表现为多发性周围神经病变及脑脊液蛋白的增高•一般不出现皮肤损害及内分泌功能障碍•无骨骼损害及M蛋白、浆细胞浸润等POEMS综合征的诊断－鉴别诊断•鉴别诊断–结缔组织病•亦可表现为多脏器损害•临床表现有低热、血沉快、皮肤改变、肾功能异常、尿蛋白阳性，以及血液系统及免疫异常•同时伴有周围神经损害及脏器肿大者不常见。POEMS综合征的诊断－鉴别诊断•鉴别诊断–多发性骨髓瘤：•首发症状是骨部疼痛，而非多发性周围神经病•其发病年龄较POEMS综合征晚•X线普遍显示骨质疏松、多发性溶骨性破坏，骨硬化少见•并肾脏损害多见，可有淀粉样变•内分泌改变较POEMS综合征少，骨髓穿刺浆细胞明显增高POEMS综合征的诊断－鉴别诊断POEMS综合征的治疗POEMS综合征的治疗激素治疗免疫抑制剂血浆置换自体外周血造血干细胞移植手术治疗放射治疗系统功能支持其它治疗POEMS综合征的治疗－激素治疗•激素治疗–静脉用甲泼尼龙1000mg,QD,连续3日•或氢化可的松200mg,QD,连续7-10日•或地塞米松20mg,QD,连续7-10日–之后改口服泼尼松50mg,并每3-5日减5mg,直至10mg时一直维持至3-6个月–如复发时,可再次类似应用POEMS综合征的治疗－血浆置换•血浆置换–能缓解症状,但不持久–随病情发展疗效减弱–早期多次治疗可能会获得较好的近期效果POEMS综合征的治疗－免疫抑制剂•免疫抑制剂–在应用激素治疗无效或效果不佳的情况下,可加用一种免疫抑制剂•硫唑嘌呤•他莫昔芬•氟尿嘧啶–免疫调节剂•第二代免疫调节剂——来那度胺–具有良好的抗骨髓瘤疗效–无神经毒性POEMS综合征的治疗•自体外周血造血干细胞移植治疗–可使患者全身症状缓解–神经功能亦有明显改善–复发率低，随诊5年以上，复发率不足5％–费用昂贵–并发症较高–无严重脏器功能不全患者的一线治疗选择POEMS综合征的治疗－手术与放疗•手术治疗–如有孤立性浆细胞瘤者,可进行局部手术切除。