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第一章绪论§1.1制药设备的分类§1.2我国医药工业及制药设备的现状§1.3制药设备的GMP§1.4设备GMP验证的讨论§1.5本课程的主要内容和学习方法本章内容：§1.1制药设备的分类•国家、行业标准按制药设备产品基本属性分8大类：⑴原料药机械及设备。实现生物、化学物质转化，利用动物、植物、矿物制取医药原料的工艺设备及机械。⑵制剂机械。将药物制成各种剂型的机械与设备。⑶药用粉碎机械。用于药物粉碎（含研磨）并符合药品生产要求的机械。⑷饮片机械。对天然药用动物、植物、矿物进行选、洗、润、切、烘、炒、锻等方法制取中药饮片的机械。⑸制药用水设备。采用各种方法制取制药用水的设备。⑹药品包装机械。完成药品包装过程以及与包装过程相关的机械与设备。⑺药用检测设备。检测各种药物制品或半制品质量的仪器与设备。⑻其他制药机械及设备。执行非主要制药工序的有关机械与设备。•其中制剂机械按剂型分14类：⑴片剂机械。将原料药与辅料经混合、造粒、压片、包衣等工序制成各种形状片剂的机械与设备。⑵水针剂机械。将药液制作成安瓿针剂的机械与设备。⑶抗生素粉、水针剂机械。将粉末药物或药液制作成玻璃瓶抗生素粉、水针剂的机械与设备。⑷输液剂机械。将药液制作成大剂量注射剂的机械与设备。⑸硬胶囊剂机械。将药物充填于空心胶囊内制作成硬胶囊剂的机械与设备。⑹软胶囊（丸）剂机械。将药液先裹于明胶膜内的制剂机械与设备。⑺丸剂机械。将药物细粉或浸膏与赋形剂混合，制成丸剂的机械与设备。⑻软膏剂机械。将药物与基质混匀，配制成软膏，定量灌装于软管内的制剂机械与设备。⑼栓剂机械。将药物与基质混合，制成栓剂的机械与设备。⑽口服液剂机械。将药液制成口服液剂的机械与设备。⑾药膜剂机械。将药物浸透或分散于多聚物薄膜内的制剂机械与设备。⑿气雾剂机械。将药液和抛射剂灌注于耐压容器中，制作成药物以雾状喷出的制剂机械与设备。⒀滴眼剂机械。将药液制作成滴眼药剂的机械与设备。⒁酊水、糖浆剂机械。将药液制作成酊水、糖浆剂的机械与设备。§1.2我国医药工业及制药设备的现状§1.2.1我国医药工业现状§1.2.2我国药机厂现状本节内容：1.2.1我国医药工业现状1.我国药厂多，仿制品多、普药多，高新技术药品少，生物制品少。2.我国目前药厂生产工艺多为传统工艺，费时、费汽、污染严重，企业面临高尖人才、资金短缺的状况。1.2.2我国药机厂现状制造厂商多，传统制剂设备多，设备缺点是费时、费能源、粉尘飞扬严重，有严重污染产生。等级在80年代前的多，具有90年代水平的制剂设备少，制作精良、符合GMP规范的设备少，具有多功能的制剂设备少。§1.3制药设备的GMP§1.3.1制药设备GMP的提出§1.3.2如何贯彻制药设备GMP本节内容:1.3.1制药设备GMP的提出1.《药品生产质量管理规范》简称GMP（goodmanufacturingpractice）。在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的基本准则，它是一套系统的、科学的管理制度。实施GMP，是在药品生产的全过程中实施科学的全面管理和严密的监控，以获得预期的质量，可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药，保证药品质量的不断提高。2.GMP的控制范围，包括人事、厂房、设备、设施、生产工艺、传递、分析、验证和库管等诸多方面，GMP是系统性很强的规范，严格和严密是GMP的突出特点。1.3.1制药设备GMP的提出中国的GMP于1999年正式颁布。国家药品监督管理局制定了分期、分批、按照剂型实施GMP认证工作的规划。1999年底以前生物制品、血液制品必须达到GMP；2000年底以前粉针制剂、大容量注射剂必须达到GMP；2002年底以前小容量注射剂必须达到GMP；2003~2005年，口服液制剂、固体制剂、中成药制剂、滴眼剂、滴鼻剂、外用擦剂、喷雾剂等剂型将在十五期间全部达到GMP要求。1.3.1制药设备GMP的提出3.制药设备是重要的生产手段，又是不可忽略的污染因素之一。制药设备的规格、结构、材料、性能对药品生产有着很大的影响，证实了设备与GMP密切联系。因此就产生了把制药设备GMP内容具体化的议题。4.怎样的设备才算贯彻了GMP?按照规范初步把设备GMP定义为：具有满足药物（药品）生产所需的工艺功能和卫生、安全等配套功能，设备结构及其所用材料，不窝藏、滞留物料，不对加工的物质形成污染、也不对生产以外的环境产生污染或影响、且易于操作、维修、清洗的设备。GMP对制药设备有如下要求：①有与生产相适应的设备能力和最经济、合理、安全的生产运行；②有满足制药工艺的完善功能及多种适用性；③保证药品加工中品质的一致性；④易于操作和维修；⑤易于设备内外的清洗；⑥各种接口符合协调配套要求；⑦易安装、易移动，有利于组合的可能；⑧进行设备验证（包括型式、结构、性能等）1.3.1制药设备GMP的提出1.3.2如何贯彻制药设备GMP一、功能的设计及要求二、结构设计及要求三、材料选用的要求四、设备外观设计及要求五、设备接口问题制药设备的优劣也主要反映在能否满足使用要求和无环境污染上。一般应符合以下几个方面要求：一、功能的设计及要求功能是指制药设备在指定的使用和环境条件下，完成基本工艺过程的机电运动功能和操作中使药物及工作室区不被污染等辅助功能。以下提出的是与GMP有关的主要功能：1.净化功能2.清洗功能3.在线监测与控制功能4.安全保护功能1.净化功能洁净是GMP的要点之一，对设备来讲包含两层意思——设备自身不对药物产生污染，也不会对环境形成污染。要达到这一标准就必须在药品加工中，凡有药物暴露的、室区洁净度达不到要求或有人机污染可能的，原则上均应在设备上设计有净化功能。例如：热风循环干燥设备，气流污染是最主要的，因此需考虑其循环空气的净化；洗瓶、洗橡胶塞等应考虑工艺用水的洁净度；粉碎、制粒、包衣压片等粉体机械，应考虑其散尘的控制；灌装设备的防尘需采取特殊的净化方法和装置，并应尽可能考虑在密闭的设备中生产。例如:一步制粒器：将原来多台设备、敞口生产的多道工序合并在一个密闭的内循环的容器内完成，就是制药过程与净化需求相结合的例子。2.清洗功能随着药品纯度和有效性的重视，GMP提倡的设备就地清洗功能（CIP），将成为清洗技术的发展方向。例如：冷冻冻干机的在位清洗和消毒系统双锥干燥机的真空排气管与罐体回转密封处设计的自清洗装置在生产中因物料变更、换批的设备，需采取容易清洗、拆装方便的机构，所以GMP极其重视对制药系统的中间设备、中间环节的清洗及监控，强调对设备清洁的验证。例料液加热容器采用盘管机构：不易清洗染菌纯水输送系统中，其泵体内发现的粘附物。固定喷淋头在冷冻干燥箱内的安装固定喷球在冷冻干燥箱内的安装气流式喷头（采用美国喷雾SSC公司产品），在箱内四周装有旋转气流式喷头，当清洗管道内通入0.3MPa清洗水时通过喷头作雾状喷射，同时板层作上下运行，这样消除箱内死角和板层死角，达到清洗目的。为了符合GMP对设备易清洗,便于灭菌的要求,在干燥腔室及冷凝器内应配置用于在位清洗的360°的旋转喷淋球。3.在线监测与控制功能主要指设备具有分析、处理系统，能自动完成几个工步或工序工作的功能，这也是设备连线、联动操作和控制的前提。GMP要求药品的生产应有连续性，且工序传输的时间最短。针对一些自动化水平不高、分散操作、靠经验操作的人机参与比例大的设备。如何降低传输周转间隔，减少人与药物的接触及缩短药物暴露的时间，应成为设备设计及设备改进中重要的指导思想，实践也证明了在制药工艺流程中，设备的协调连线与在线控制功能是最有成效的。设备的在线控制功能取决于机、电、仪一体化技术运用，随着工业PC机及计量、显示分析仪器的应用，多机控制、随机监测、即时分析、数据显示、自动报警等新功能使在线技术得以推广。4.安全保护功能药物有热敏、吸湿、挥发、反应等不同性质，不注意这些特性就容易造成药物品质的改变。因此产生了诸如防尘、防水、防过热、防爆、防渗入、防静电，防过载等保护功能。并且有些还要考虑在非正常情况下的保护：像高速运转设备的“紧急制动”高压设备的“安全阀”粉体动轴密封不得向药物方面泄漏的结构无瓶止灌自动废弃卡阻停机异物剔除二、结构设计及要求设备结构设计及要求主要有以下几个方面：1.结构要素的设计2.主要部件的设计3.与药物接触的部件设计4.润滑的作用5.环保因素设备的结构具有不变性，设备结构（整体或局部）不合理、不适用，一旦投入使用，要改变是很困难的。1.结构要素的设计在药物生产和清洗的有关设备中，其结构要素是很主要的方面，制药设备都与药物有直接、间接的接触。粉体、液体、颗粒膏体等性状多样，在药物制备中其设备结构通常应有利于上述物料的流动、移位、反应、交换及清洗等。实践证明:①设备内的凸凹、槽、台棱角等是最不利物料清除及清洗的。因此要求这些部位的结构要素应尽可能采用大的圆角、斜面、锥角等，以免挂带和阻滞物料。②与药物有关的设备内表面及设备内工作的零件表面（如：搅拌浆等）上，尽可能不设计有台、沟，避免采用螺栓连接的结构。即使沉头形式的也不应采用。理由就是易积物料。卫生结构的设计示例：锥形容器、箱形设备内直角改圆角、易清洗结构的圆螺纹、卡箍式快开管件。2.非主要部件的设计制药设备中一些非主要部分结构设计比较容易被轻视，这恰恰是设备GMP设施中需注意的环节。主要部件的设计：零件部件机器例：国内某隧道干燥机使用过程中瓶子常被污染原因：①空气过滤器为顶置结构，与侧置相比接受落尘面积大，失效快且不便更换。②过滤材料采用毡棉，易掉毛，当过滤阻滞时层流即变为混流，出现尘埃飘浮。例：一种热风干燥箱设备，其门封改进为成型硅胶后，既耐热无毒又卫生。在众多同类产品中引起了不少用户的注意。3.与药物接触的部件设计与药物接触部分的构件，均应具有不附着物料的低粗糙度，抛光处理是有效的工艺手段。抛光的物件主要为不锈钢板材、铸件、焊件等在制造中抛光不到位是经常发生的，故要求外部轮廓结构应力求简洁，尽量为连续回转体而具有易抛到位的条件。4.润滑的作用润滑是机械运动所必需的，在制药设备中有相当一部分属台面运动方式。动杆动轴集中，结构复杂，又都与药品生产有关，且设备还有清洗的特定要求。GMP规定无论何种情况下润滑剂，清洗剂都不得与药物相接触，包括掉入、渗入等的可能性。如何解决不与物料接触：①采取对药物的阻隔对混合器、结晶机这类粉体、液体浸没工作的机械，其动轴的一边是在药物的工况下，润滑及密封的结构在不允许向药物方面泄漏的标准要求下，一些企业采用密封结构（机械密封、填料环等）。②对润滑部分的阻隔，以保证在润滑、清洗中的油品、清洗水不与药物原料、中间体、药品成品相接触。对旋转灌装机灌注台的六支直立开降杆采用皱折胶管套封进行隔断，从结构设计上解决既要润滑又不能污染的矛盾。5.环保因素制药设备在使用中会有不同程度的尘、热、废气、水、汽等产生，对药品生产构成威胁。要消除它，主要应从设备本身加以解决。散尘在粉体机械中是最多见的，像粉碎、混合、制粒、压片、包衣、筛分、干燥等工序，对散尘的设备应有捕尘机构；散热散湿的设备应有排气通风装置；非散热设备应有保温结构。三、材料选用的要求GMP规定制造设备的材料不得对药品性质、纯度、质量产生影响，其所用材料需具有安全性，可辨别性及使用强度。因而在选用材料时应考虑设备在与药物等介质的接触中，或在有腐蚀性、有气味的环境条件下不发生反应、不释放微粒，不易附着或吸湿等，无论是金属材料还是非金属材料均应具有这些性质。材料分为：1.金属材料2.非金属材料1.金属材料凡与药物或腐蚀性介质接触的及潮湿环境下工作的设备，均应选用低含碳量的不锈钢材料、钛及钛复合材料或铁基涂复耐腐蚀、耐热、耐磨等涂层的材料制造。非上述使用的部位可选用其它金属材料，原则上用这些材料制造的零件均作表面处理，其次需注意的是同一部位（部件）所用材料的一致性，不应出现不锈钢件配用普通螺栓的情况。2.非金属材料在制药设备中普遍使用非金属材料，像保温、密封、过滤材料、工程塑料及垫圈等橡胶制品，选用这类材料的原则是无毒性、不污染。即不应是松散状的或掉