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1、图示说明什么是内酰胺-内酰亚胺醇互变异构和巴比妥类药物具有酸性的原因。2、简述影响巴比妥类药物作用强弱和起效快慢的因素。3、说明巴比妥类药物的合成通法（画出合成路线），并指明5位取代基的引入顺序。4、画出巴比妥类药物的结构通式并简述巴比妥类药物的构效关系。5、画出苯并二氮卓类药物的结构通式并简述本类药物的构效关系。1、答题要点（1）、内酰胺-内酰亚胺醇互变异构（lactam-lactimtautomerism）是类似酮-烯醇式互变异构，酰胺存在酰胺-酰亚胺醇互变异构。即酰胺羰基的双键转位，羰基成为醇羟基，酰胺的碳氮单键成为亚胺双键，两个异构体间互变共存。这种结构中的亚胺醇的羟基具有酸性，可成钠盐。（2）、巴比妥类药物在水溶液中可发生内酰胺-内酰亚胺醇互变异构，呈弱酸性。2、答题要点（1）、巴比妥类药物具有共同的结构特征，但是结构非特异性药物，药物的作用主要与理化性质相关。（2）、巴比妥类药物的作用强弱和起效时间的快慢与药物的解离常数pKa和脂水分配系数密切相关。（3）、药物通常以分子形式透过细胞膜，以离子形式发挥作用。巴比妥类药物的解离程度不同，透过细胞膜和通过血脑屏障进入脑内的药物量有差别，产生作用的强弱和快慢也有差别。解离比例大的不易通过细胞膜和血脑屏障，无镇静作用，未解离比例越大越易被吸收和进入大脑皮层发挥作用，起效越快，作用越强。（4）药物的脂水分配系数即脂溶性和水溶性的比值。药物具有亲水性才能在体液中运转，具有亲脂性才能透过血脑屏障，到达作用部位，故药物必须具有适当的脂水分配系数。在巴比妥类药物中5位碳上的两个取代基碳原子总数4-8个时的脂水分配系数最佳，具有良好的镇静催眠作用。3、（1）、巴比妥类药物的合成通法是丙二酸二乙酯合成法，如下所示。（2）、在乙醇钠的催化下，在丙二酸二乙酯的α碳上（即巴比妥类药物的5位）先上较大的取代基，再上较小的取代基。4、（2）5，5双取代有活性；5位取代基可用烷基、烯基、芳香基，R1和R2的总碳数为4－8时最佳；（3）5位取代基若为烯烃则易被代谢，作用时间短，若为烷烃或芳烃，作用时间长；（4）R3用甲基取代起效快，因为可以降低酸性并增加脂溶性；（5）2位O可换成S，如硫喷妥钠，脂溶性增加，起效快，但抗代谢能力差，失效也快。5、（1）苯并二氮卓类药物具有以下的结构通式（2）A环（七元亚胺内酰胺环）是活性必需的（3）A环1位用甲基取代有利，如地西泮，链长增加，可延长作用，如氟托西泮为长效安定；4）B环7位引入吸电子基可明显增强活性，如硝西泮；（5）C环2’位引入吸电子基团（Cl、F），可增强活性，如劳拉西泮、氟硝西泮；（6）4，5为双键被饱和或并入四氢恶唑环增加镇静和抗抑郁作用，如卤沙唑仑，美沙唑仑；（7）1，2位并入三唑环可以增强药物对受体的亲和力和代谢稳定性，如艾司唑仑、阿普唑仑、三唑仑等。7、简要说明什么是经典的抗精神病药和非经典的抗精神病药，并分举1-2典型药物。8、简要说明选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selectiveserotonin-reuptakeinhibitors，SSRIS）的作用机制、优点并举1-2例代表药物。9、简要说明镇痛药的共同结构特征。7、（1）经典的抗精神病药物（typicalantipsychoticagents）是DA受体拮抗剂，能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质系统通路的DA受体，减低DA的功能，从而发挥抗精神病作用。同时也导致了椎体外系的副反应。代表药物有氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、舒必利等。（2）非经典的抗精神病药物（atypicalantipsychoticagents）是指近年来问世的一些抗精神病药物。和传统的吩噻嗪类和氟哌啶醇药物不同，其拮抗多巴胺受体的作用较弱，可能是产生多巴胺和5-羟色胺受体的双相调节作用，其锥体外系的副反应较少，具有明显治疗精神病阳性和阴性症状的作用。代表药物有氯氮平、利培酮、奥氮平齐拉西酮等。8选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selectiveserotonin-reuptakeinhibitors，SSRIS）是通过选择性的阻碍突触间隙中的神经递质5-羟色胺的再摄取，提高5-羟色胺的浓度，产生抗抑郁作用的一类药物。三环类抗抑郁药无选择性的抑制去甲肾上腺素、和5-羟色胺，阻断M胆碱、组胺H1和α1肾上腺素受体。与三环类抗抑郁药比较，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂较少抗胆碱作用和心脏毒性。代表药物如氟西汀、舍曲林、文拉法辛等。9、（1）分子中具有一个平坦的芳香结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用；（2）有一个碱性中心，在生理pH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面；（3）含有哌啶或类似哌啶的基本结构，而烃基部分应突起于平面的前方。10、举例说明半合成镇痛药的位点和方法。11、举例说明合成镇痛药的结构类型。12、按照化学结构和来源举例说明中枢兴奋药的结构类型。10、（1）3位酚羟基为活性必需，若被醚化或酰化活性降低，如可待因，狄奥宁（2）6位仲醇基醚化后镇痛作用增强，但同时伴有惊厥副作用，如蒂巴因；（3）3、6位羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加，如海洛因；（4）C环上的修饰（7，8位氢化，6位氧化，5，14位甲基化等），如氢可酮，氢吗啡酮，美托酮；5、N上的取代基为镇痛活性关键，不同取代基对活性影响不同，如N－苯乙基吗啡，纳洛酮等；6、6，19位间以烷基连接，7位取代，活性增强，如埃托菲，二氢埃托菲。11（1）苯吗喃类：C、E环开裂后，保留吗啡中的A、B、D环得到的新结构类型，代表药物喷他佐辛；（2）苯基哌啶类：保留吗啡结构中的苯环和哌啶环，代表药物哌替啶；（3）氨基酮类（开链类）：保留吗啡结构中的苯环和碱性氮原子，断开其余四个环。代表药物美沙酮。12、（1）生物碱类：代表药物咖啡因，茶碱；（2）酰胺类：代表药物尼可刹米，吡拉西坦；（3）苯乙胺类：代表药物苯乙胺，盐酸哌甲酯；（4）其他类：代表药物苯乙胺，盐酸甲氯芬酯。1从乙酰胆碱的结构出发简述胆碱受体激动剂的构效关系。2、简述抗胆碱药物的类型、作用并分举1-2例。3、画出肾上腺素受体激动剂的通式并简述此类药物的构效关系。4、按化学结构说明组胺H1受体拮抗剂的类型、画出基本结构并分举1-2代表药物。5、说明第一代H1受体拮抗剂的作用、缺点和原因及第二代H1受体拮抗剂的改造方法。1、答题要点（1）、乙酰胆碱分子可分解为季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基三个部分。（2）、季铵基部分带正电荷的氮是活性必须，若以其它盐代替则活性下降；氮上取代基以甲基取代活性最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若为三个乙基则呈抗胆碱活性；（3）、中间烷基连接部分以两个碳原子长度最好；靠近氮原子碳上若有甲基取代可阻止胆碱酯酶作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用；靠近酯基部分碳原子上若有甲基取代，则N样作用减弱，M样作用与乙酰胆碱相当；（4）酯基部分乙酰基为氨甲酰基取代则稳定酯键，若为乙基或苯基取代则活性下降。2、答题要点（1）、按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同，抗胆碱药物通常分为M受体拮抗剂和N受体拮抗剂。（2）、M受体拮抗剂主要可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。（3）、N受体拮抗剂可分为神经节N1受体阻断剂和神经肌肉接头处N2受体阻断剂，其中神经节N1受体阻断剂主要用作降压药，神经肌肉接头处N2受体阻断剂临床作为肌松药，用于辅助麻醉。3、答题要点（1）、肾上腺素受体激动剂的通式如下所示：2）、N上取代基对α和β受体效应的相对强弱有显著影响。取代基由甲基到叔丁基α受体效应减弱，β受体效应增强，且对β2受体的选择性也提高（3）、α碳上若带甲基，外周拟肾上腺作用减弱，中枢兴奋作用增强，作用时间延长；（4）、苯环若以其他环状结构代替，外周作用保留，中枢作用降低；（5）、苯环上酚羟基使作用增强，尤以3，4-位酚羟基作用最佳；（6）、碳上通常带有羟基，其绝对构型以R构型活性高。4、答题要点（1）、组胺H1受体拮抗剂按照化学结构大致可以分为:乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类、哌啶类和其他类；（2）乙二胺类基本结构：，代表药物有：曲吡那敏、氯吡那敏等；（3）氨基醚类基本结构通式：代表药物有：苯海拉明、司他斯汀等；（4）丙胺类基本结构：，代表药物有：氯苯那敏、阿伐斯汀等；（5）三环类基本结构：系由吩噻嗪结构基础上衍生得到，代表药物有：异丙嗪、赛庚啶等；（6）哌嗪类基本结构：，代表药物有：西替利嗪、氟桂利嗪等；（7）哌啶类基本结构：，代表药物有：咪唑斯汀、依巴斯汀等。5、答题要点（1）、第一代的H1受体拮抗剂可竞争性阻断组胺的H1效应，临床主要用于皮肤黏膜变态反应疾病，某些品种还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防偏头痛等；（2）、第一代的H1受体拮抗剂脂溶性较高，易于通过血脑屏障而进入中枢，产生中枢抑制和镇静副作用；第一代的H1受体拮抗作用选择性不强，常不同程度地呈现抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用；（3）、第二代H1受体拮抗剂设计的指导思想主要是限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，其主要方法是将引入亲水性基团使药物分子难以通过血脑屏障，增加位阻或引入特定基团增加药物分子对外周H1受体的选择性等。7、简述局麻药的基本结构和构效关系（1）、局麻药的化学结构通常包括三个部分：亲脂芳香环、中间连接功能基和亲水性胺基；（2）、亲脂部分可为芳环、芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大；（3）、芳环邻对位给电子取代活性增加，吸电子取代则活性下降；（4）、中间部分以2-3个碳原子为好；（5）、中间部分结构影响药物的稳定性和作用强度；（6）、亲水部分为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。1、简述β－肾上腺受体拮抗剂的结构特点和构效关系。2、以Captopril为例，简要说明ACEI类抗高血压药的作用机制及为克服Captopril的缺点，对其进行结构改造的方法。3、简述钙通道阻滞剂的概念和分类。4、Lovartatin为何被称为前药?说明其代谢物的结构特点。1、β-肾上腺受体拮抗剂大多数为芳氧丙醇胺类化合物，少数为芳基乙醇胺类化合物，并具有相似的构效关系：（1）芳环部分可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环等，可有甲基、氯、甲氧基，硝基等取代基2,4或2,3,6同时取代时活性最佳；（2）氧原子用S、CH2或NCH3取代，作用降低；（3）C2为S构型活性强，R构型活性降低或消失（4）N上取代基以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N,N-双取代活性下降。2、（1）ACEI类抗高血压药主要是通过抑制ACE的活性，使AngⅠ不能转化成AngⅡ，导致血浆中数量下降，无法发挥其收缩血管及促进醛固酮分泌的作用，ACEI还能抑制缓激肽的降解，这些作用结构均使血压下降；（2）卡托普利是根据ACE的结构设计出来的第一个上市的ACEI，为脯氨酸的衍生物，脯氨酸的氮原子上连有一个甲基和巯基取代的丙酰基侧链，是卡托普利具有抗高血压的作用，但用药后易产生皮疹、干咳、嗜酸性粒细胞增高、味觉丧失和蛋白尿的副作用。味觉丧失可能和结构中的巯基有关，考虑到脯氨酸的吡咯环及环上的羧基阴离子对结合酶部分起到重要的作用，故在尽可能保留该部分结构特点的同时，用α-羧基苯丙胺代替巯基如依那普利，或用次膦酸基的苯丁基代替巯基如福辛普利，再将羧基或次膦酸基成酯，则可得到一类长效的ACEI，上述不良反应也减少。将脯氨酸的吡咯环变成带有L-型氨基酸结构特征的杂环或双环等，再酯化侧链的羧基如雷米普利，也可得到一类长效的ACEI。3、（1）钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻滞Ca2＋经细胞膜上钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度，使心肌收缩力减弱、心率减慢、血管平滑肌松弛的药物。（2）根据WHO对钙通道阻滞剂的划分，可将其分为两大类：①选择性钙通道阻滞剂，包括苯