骨骼肌松弛药及其拮抗药

中南大学湘雅医院杨浩波骨骼肌松弛药及其拮抗药骨骼肌松弛药的简称：选择性作用于骨骼肌－神经接头，与N2胆碱受体结合，暂时阻断神经肌肉之间的兴奋传递，产生肌肉松弛作用。肌松药(skeletalmuscularrelaxants)作用主要在神经-肌肉结合部位干扰神经冲动的传导它与麻醉剂、镇痛剂协同作用，恰当形成麻醉平衡，满足手术的要求麻醉镇痛肌松麻醉学三大要素肌松药的发展历程1942年6月23日Griffth和Johnson（HomeopathicHospital，Montreal，Canada）第一次将箭毒引起临床麻醉。1942-右旋筒箭毒碱1947-三碘季胺酚1949-二钾筒箭毒碱、十甲季铵1951-琥珀酰胆硷1961-爱肌松1968-泮库溴铵1983-阿曲库铵1983-维库溴铵1993-咪伐库铵1996-罗库溴铵2000-瑞库溴铵肌松药分类（作用机理）分类药物作用药名去极化持续去极化琥珀胆碱十甲季铵肌颤全或无双相阻滞非去极化占据受体右旋筒箭毒二甲筒箭毒碱加拉碘铵泮库溴铵阿库溴铵维库溴铵哌库溴铵阿曲库铵罗库溴铵杜什库铵咪哇库铵无肌颤衰减胆碱酯酶抑制药拮抗肌松药分类(作用时间)短效中效长效5-10min20-30min45-100min琥珀胆碱维库溴铵右旋筒箭毒碱咪伐库铵阿曲库铵泮库溴铵罗库溴铵哌库溴铵杜什库铵非去极化肌松药分类(结构)甾体类:罗库溴铵,维库溴铵,潘库溴铵,哌库溴铵苄异喹啉:右旋筒箭毒碱、阿曲库铵、顺式阿曲库铵、米伐库铵、杜什库铵非去极化肌松药特点特点甾体类:依赖于肝肾功能代谢无组胺释放大多数心血管系统功能稳定苄异喹啉组胺释放（除顺式阿曲库铵外）不依赖于组织代谢有时逆转很困难第一节概述一、神经肌肉接头的兴奋传递神经肌接头的构成运动神经元轴突末梢（突触前膜）肌纤维膜在该部相应的增厚部分（突触后膜）突触前膜和突触后膜之间的间隙（突触间隙）递质：AChN2受体属于配体门控离子通道型受体。由两个α亚基和一个β、γ、δ亚基组成。Ach与两个α亚基结合，离子通道开放，Na＋、Ca2＋内流，K＋外流，产生去极化电位，超过阈值后，大量Na＋、Ca2＋进入细胞，产生动作电位，肌肉收缩神经冲动到达末梢ACh释放作用于后膜N2受体产生去极化电位超过阈值产生动作电位肌肉收缩ACh迅速被AChE水解二、肌松药的作用机制1.竞争性阻滞肌松药的主要作用部位在接头后膜，与Ach竞争受体上α亚基的Ach结合部位，产生阻滞作用。非去极化肌松药：N2受体阻断药，与α亚基结合，离子通道不开放，不产生去极化去极化肌松药：N2受体激动药，离子通道开放，产生与ACh相似但持久的去极化，使N2受体不再对ACh起反应2.非竞争性阻滞离子通道阻滞：药物阻塞离子通道，影响离子流通，使终板膜不能正常去极化，从而减弱或阻滞了神经肌肉兴奋传递。脱敏感阻滞：受体对激动药开放离子通道的作用不敏感，受体敏感性进行性下降，正常受体总量减少，当所产生的终板膜电位达不到引起肌纤维收缩的阈值时，则产生神经肌肉兴奋传递阻滞。3.作用于突触外和突触前胆碱受体琥珀胆碱可作用于肌纤维上的突触外胆碱受体，造成大量肌纤维膜去极化，大量K＋外流，引起高钾血症。非去极化肌松药作用突触前胆碱受体，影响Ach的转运和释放，肌张力出现衰减。三、肌松药的药效动力学所有后膜受体阻断75％，肌颤搐张力出现减弱；阻断95％，肌颤搐完全被抑制。起效时间：给药至产生最大肌松效应的时间临床时效：给药至肌颤搐恢复25％的时间恢复指数：肌颤搐由25％恢复至75％的时间总时效：给药至肌颤搐恢复95％的时间ED95：在平衡麻醉下抑制单刺激肌颤搐95％的药量躯体和四肢肌喉部肌群和膈肌拇内收肌季铵基的肌松药还能阻滞N1、M受体组胺释放不能透过血脑屏障，无中枢作用。DrugED95mg/kgIntub.Dosemg/kgOnset(Sec)DUR.25(min)DUR.95(min)SUCC0.251.0050-605-710-12ATRA0.250.50150-18030-4560-90MIVA0.080.20150-18010-2020-40PANC0.060.10180-24070-100100-150PIPE0.050.10180-24070-100180-200ROC0.300.6060-9030-4560-120TUBO0.501.00240-30090-200120-180VEC0.050.1-0.15150-18030-4560-90四、肌松药的药代动力学肌松药易溶于水而不易溶于脂肪，不易透过血脑屏障、胎盘等口服，皮下给药无效消除半衰期长的反复给药容易蓄积多数经肝肾代谢。琥珀胆碱阿曲库铵五、理想的肌松药非去极化作用可重复阻滞，无蓄积作用起效快，好的气管插管条件时效短、恢复迅速无心血管副作用无组铵释放个体差异小可快速逆转（胆碱酯酶抑制剂或其他）不通过或不易通过胎盘无组胺释放成本低、价格合理第二节去极化肌松药在阻滞起效前有肌纤维成束收缩。强直刺激或TOF肌张力无衰减。强直刺激后单刺激无易化。为非去极化肌松药拮抗。不能为抗胆碱酯酶药所拮抗和逆转。反复或持续注射后，易转成Ⅱ相阻滞。有快速耐药性琥珀胆碱Succinylcholine起效快（60s）时效短（6-12min）作用最强迅速被血浆和肝脏的假性胆碱酯酶水解快速插管、困难插管Ⅱ相阻滞强直刺激或TOF肌张力衰减强直刺激后单刺激易化。肌张力恢复延迟抗胆碱酯酶药可能有拮抗作用不良反应（一）心血管反应：N1、M受体肌纤维自发性收缩（肌颤）术后肌痛腔内压增高：眼内压、胃内压、颅内压高钾血症恶性高热：与氟烷合用胆碱酯酶缺乏病人恢复延长类变态反应：组胺释放不良反应（二）第三节非去极化肌松药在阻滞起效前无肌纤维成束收缩。对强直刺激和TOF出现衰减。强直刺激后出现易化。为抗胆碱酯酶药所拮抗和逆转。卡肌宁(Atracurium)中效、双季铵酯化合物Hofmann消除,减效，不经肝肾代谢插管0.3-0.6mg/kg,时效30min，恢复指数10-15min.组胺释放泮库溴铵长效、甾体类肝脏分解，肾脏排泄，易蓄积不释放组胺，可加快心率，升高血压。插管0.12-0.20mg/kg,时效80min，恢复指数25min.维库溴铵中效甾体类肝脏分解增加，只有15-25％肾脏排泄，不释放组胺，心血管反应较小插管0.1-0.15mg/kg,维持肌松45min，恢复指数10-15min.罗库溴铵Rocuronium目前起效最快的非去极化氨基甾类肌松药起效快，4560秒（剂量:0.6mg/kg)60秒内达到优良插管条件2分钟内获是满意手术条件作用时间（中效）3040分作用强度，1/6维库溴铵副作用极少顺式阿曲库铵cis-atracurium顺卡：阿曲库铵的光学异构体中效肌松药无组胺释放，无心血管不良反应，Hoffman消除插管0.15mg/kg,起效2-3min，时效45min，恢复指数15min.第四节肌松药的拮抗药抗胆碱酯酶药新斯的明(Neostigmine)，吡啶斯的明(Pyridostigmine)依酚氯胺(腾喜龙Edrophonium)。钾通道阻滞药4-氨基吡啶肌张力恢复的评定肌松作用的消退过程肌张力充分恢复，抬头5秒钟，伸舌、举臂4-5秒和抬腿。T4/T10.7，BS2/BS1为0.5-0.6残余肌松作用乙酰胆碱结合的受体量增加低于25-30%时出现，表现为清醒病人面无表情、上睑下垂、咬肌张力弱、不能伸舌、发音不清、头不能抬和握拳无力。合理使用不同时效的肌松药拮抗剂：拮抗肌松作用正确掌握拔管指征PACU或恢复室避免术后残留肌松作用不可靠可靠睁眼抬头5s伸舌抬腿5s潮气量接近正常握拳5s最大吸气压45cmH2O拔管指征一、抗胆碱酯酶药作用机制与胆碱酯酶结合，抑制胆碱酯酶活性，使Ach分解减少而产生拟胆碱作用作用突触前膜，促进Ach释放，增加肌纤维收缩新斯的明还可以直接激动N2受体用量新斯的明，吡啶斯的明和依酚氯胺一般不超过0.07mg/kg，0.28mg/kg，1mg/kg。不良反应作用于神经肌肉接头和其它部位AChE，产生心率减慢、腺体分泌、内脏平滑肌痉挛注意事项合用抗胆碱药阿托品15ug/kg和格隆溴铵7ug/kg二、钾通道阻滞药作用增加Ach释放无特异性，不良反应较多，临床应用受限。影响抗胆碱酯酶药的因素拮抗残余肌松的用量取决于肌松深度。新斯的明，吡啶斯的明和依酚氯胺的最大用量一般不超过0.07mg/kg，0.28mg/kg，1mg/kg。拮抗时肌张力恢复的时间由残余肌松的深度和肌松药自然恢复快慢两者决定。酸碱和电解质失衡的影响低温第五节肌肉松弛药的新进展理想肌松药的条件•非去极化理想肌松药的条件•起效迅速，作用可靠肌松药应在40-60S（2-3倍的循环时间）达到完全的神经肌肉阻滞理想肌松药的条件•容易拮抗，恢复迅速肌松药能够通过自行消除或借助胆碱酯酶抑制药完全拮抗其作用。理想肌松药的条件•作用时间适中，无蓄积可以持续静脉输注或给与长效肌松药。但从药代动力学和科学的角度看，持续输注给药方式是更加理想的。理想肌松药的条件•副作用无组胺释放无心血管、呼吸系统影响……DrugED95mg/kgIntub.Dosemg/kgOnset(Sec)DUR.25(min)DUR.95(min)SUCC0.351.0050-605-710-12ATRA0.250.50150-18030-4560-90MIVA0.080.20150-18010-2020-40PANC0.060.10180-24070-100100-150PIPE0.050.10180-24070-100180-200ROC0.300.6060-9030-4560-120TUBO0.501.00240-30090-200120-180VEC0.050.1-0.15150-18030-4560-90各种肌松药比较中效Hofmann消除,减效N–甲四氢罂粟碱（Laudanosine）组胺释放支气管痉挛SaleJP.Anaesthesia1983;38:511-2神经血管性水肿SrivastaraS.BrJAnaesth1984;56:932严重类过敏反应MercerJD.AnesthIntensCare1984;262-9血浆组织胺水平BastaSJ,etal.BrJAnaesth1983;55:105S肝细胞膜的损害卡肌宁泮库溴铵起效时间长血压升高，心率增快长效非去极化氨基甾类维库溴铵粉剂起效时间长心血管最稳定中时效非去极化－甾类代谢和排除明显依赖于肝肾功能起效快心血管副作用小水溶液稳定中效非去极化甾类肌肉松弛药罗库溴铵非去极化氨基甾类ED950.75mg/kg插管剂量1.5mg/kg起效时间60~90s作用时间10min支气管痉挛21例，8例死亡2001年3月19日撤除美国瑞库溴铵新型肌松药可作快速气管插管可用连续注射维持肌松作用易拮抗安全经济价值：时间节约、效果确实及潜在性危险降低等优点有必要再提一下琥珀胆碱起效最快，作用时间短，但属去极化肌松药，具有较多缺点。目前临床使用的肌松药虽属非去极化肌松药，但起效时间都较慢。目前起效最快的非去极化氨基甾类肌松药起效快，4560秒（剂量:0.6mg/kg)，60秒内达到优良插管条件2分钟内获是满意手术条件作用时间（中效）3040分作用强度，1/6维库溴铵副作用极少罗库溴铵Rocuronium剂量（mg/kg)0.60.91.2起效时间（秒）897555作用时间（分）375373恢复指数（分）142224罗库溴铵RocuroniumED500.1mg/kgED950.3mg/kgOnset60SecDuration3040minRI16min效能1/6Vecuronium插管剂量0.6mg/kg维持剂量0.0750.1mg/kgpre1min3min罗库溴铵(0.7mg/kg）0.64