搜索
生殖免疫学基础第一临床医学院妇科教研室赵颖目的要求掌握生殖免疫学的基本知识，了解其研究范围与主要研究方法；了解生殖道的免疫防御机制，掌握与生殖相关的主要抗原；熟悉妊娠免疫调节的主要机理。了解妊娠免疫调节与维持妊娠的关系。主要内容生殖免疫学的定义与范围女性生殖道的免疫防御与生殖相关的抗原妊娠免疫调节概述生殖免疫学是生殖医学与免疫学结合形成的一门新兴的边缘学科,是以免疫学理论和技术研究生殖生物学和生殖医学中的现象的科学。20世纪20年代，俄国学者Metehnikoff以精子混悬液免疫豚鼠，取得了抗精子自身抗体，之后在长达50年的时间里，生殖免疫处在停滞状态，20世纪70年代，才兴起并取得长足发展。概述生殖免疫学的主要研究范围是生殖道局部免疫、妊娠免疫调节、妇产科免疫性疾病以及免疫学方法在生育调节中的应用。免疫学最早起源于中国，将天花痂粉吹入正常人鼻孔来预防天花，是世界上最早的原始疫苗。1798年，英国EdwardJenner牛痘疫苗现代免疫学是研究机体自我识别和对抗原性异物排斥反应的学科。20世纪后，免疫学着重从两方面发展：体液免疫：研究免疫细胞分泌的产物—抗体eg.1901，LandsteinerABO血型系统1940,Rh抗原细胞免疫：研究宿主对外来物质的应答中完整细胞的生物学作用体液免疫通过骨髓依赖性细胞（bonemarrowdependentlymphocyte）B细胞产生抗体而发挥作用胸腺依赖性细胞（thymusdependentlymphocyte）T细胞几乎能参与包括体液免疫应答和细胞免疫应答在内的所有类型的免疫应答细胞免疫中发展迅速的一个方面是免疫细胞表面分子以及淋巴细胞分泌的细胞介素结构功能及分子克隆的研究。1982年起，人们应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为一个分化群（clusterofdifferentiation)。抗体及其识别的相应抗原都用一个CD编号。用单克隆抗体分组的CD抗原系列命名的细胞表面分子目前已有编号为CD1-CD350。大致可以划分为14个组。它们由各种免疫细胞表达，其中有整合素、受体、配体等蛋白分子，在免疫应答中起到识别、粘附和信号转导等极其重要的免疫功能。它们广泛参与细胞的分化、发育、成熟、迁移和激活。同时，分化抗原的改变还与某些病理损伤的发生发展有关。免疫系统的三大功能：防御——排异能力，抗感染自稳——识别、清除自身衰老、残损细胞，保持内环境稳定监视——清除突变细胞女性生殖道的免疫防御一、女性生殖道局部免疫（一）阴道与子宫颈局部免疫阴道与宫颈具备典型的黏膜免疫系统。抗原提呈：上皮层呈树突状的巨噬细胞B细胞：阴道、宫颈阴道部和宫颈管粘膜上皮均有分布，主要是IgA型，分泌SIgA（70%），受E、P影响；部分B细胞合成IgM或IgG。SIgA作用：中和病毒，抑制微生物的粘附，与抗原结合，调理淋巴细胞的吞噬作用，防止抗原进入体内。特点：免疫清除。发生在粘膜表面，在局部阻止抗原对机体的侵害，增加抗原的降解和排泄，无害地清除病原体、变应原或致癌物。阴道正常菌群及其影响阴道菌群以乳酸杆菌（G+)为主，浓度为106/mlpH3.8-4.2存在大肠杆菌、厌氧消化链球菌等约10余种pH5时，阴道微生态发生改变，菌群异常，对其他病原体的易感性增加月经和性交均可改变阴道微环境（二）子宫局部免疫子宫内膜不具备典型的粘膜免疫系统胚泡在子宫腔的着床、种植和早期胚胎发育，受到激素、免疫细胞、细胞因子和粘附分子的调节。免疫职能细胞：巨噬细胞、NK细胞、T淋巴细胞1、巨噬细胞（功能层和基底层）：抗原提呈细胞激活Ts细胞，分泌PGE2，产生IL-1、IL-6、IFN、NO，表达粘附分子粘合素αL、αM、β2亚单位。2、NK细胞：大颗粒淋巴细胞（LGL）子宫内膜中含量少。孕期蜕膜出现大量LGL，表型：CD56+CD16-（90%），营养胚胎；CD56+CD16+（10%），杀伤同种异体抗原。3、T淋巴细胞：非妊娠期50%，孕期20%Th1产生IL-2、IFN-γ、TNF-α，增强细胞免疫应答，活化巨噬细胞，对胚胎有免疫杀伤作用；Th2产生IL-4、IL-6、IL-10，抑制细胞免疫应答，促进IgG1的合成，有利于维持妊娠。免疫潜能细胞：1、内膜上皮细胞——表达粘附分子，分泌细胞因子（巨噬细胞-集落刺激因子M-CSF、表皮生长因子EGF、TNF-β和IL-6）2、间质细胞——在分泌期和妊娠早期含丰富脂质与糖原分泌细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α、M-CSF，表达粘附分子，产生粘附分子的配基成分。子宫内膜细胞因子网络性激素影响子宫免疫状态。内膜的不同细胞通过分泌不同的细胞因子而互相影响，形成一个网络系统。对胚胎着床有关键作用的有IL-1b、CSF-1、EGF等。（三）输卵管局部免疫具备粘膜免疫系统。对直接进入输卵管的抗原可引起粘膜免疫应答，产生分泌型抗体。全身免疫反应产生的抗体在输卵管的效价较低，只有血清效价的10%左右。小结生殖道的粘膜免疫应答是一种特殊的免疫功能。其主要特点是以分泌性IgA起作用，在局部清除外来抗原，对免疫系统有重要的保护作用。与生殖相关的抗原概述许多抗原参与生殖过程或与生殖有关生殖细胞的抗原成分胚胎抗原HLA红细胞其他：内膜、磷脂、核酸、HCG等（一）精子抗原人类和哺乳动物的精子是高度分化的生殖细胞。精子和精浆存在许多抗原成分，人精液中可测出30种抗原。精子的抗原成分主要是酶、蛋白或糖类。1、精子膜抗原：存在于精子表面，通过抗精子单克隆抗体分离提纯出一种精子膜蛋白抗原——受精抗原（FA-1），具有细胞特异性、非种族特异性。结构为多肽链；位于顶体后部、精子中段和尾部。免疫原性较强，具有免疫反应性。2、胞浆抗原：乳酸脱氢酶同功酶（LDH-X）是定位于精子中段胞浆内的特异性抗原，由Y染色体编码，四个蛋白亚单位构成。具有器官和细胞特异性，无种族特异性。3、顶体抗原：主要是透明质酸酶、顶体蛋白酶和放射冠分散酶，在受精过程中释放出这些酶以溶解消化卵子的保护层，称为顶体反应。作为抗原成分，透明质酸酶缺乏组织特异性，顶体蛋白酶与胰蛋白酶性质相似，对放射冠分散酶的研究尚少。4、核抗原：鱼精蛋白-1、鱼精蛋白-2、DNA多聚酶是人精子的特异性核抗原。精子是在青春期以后才开始形成的，对于男性它是一个自身抗原。在正常情况下，血睾屏障使精子与免疫系统相对隔绝，免疫细胞未能对其建立起免疫耐受，因而精子抗原属隐蔽抗原。当外伤、感染或手术等各种因素，使精子与免疫系统接触，或由于物理、化学因素使抗原的结构发生改变，就可引起自身免疫反应。性交可被视作一个反复注入抗原的过程。正常妇女在性交过程中并不产生对精子抗原的免疫反应。目前认为主要是精浆中的免疫抑制物质起作用。如男性精浆中免疫抑制物质缺乏，或女性生殖道局部的损伤、炎症，均可能引起女性对精子抗原的免疫反应，产生同种抗体。（二）卵细胞抗原卵透明带(zonapellucida,ZP)：包裹在卵细胞表面的凝胶层。具有特异性的抗原成分。主要化学成分是糖蛋白。具有组织特异性，物种间的透明带抗原有交叉反应性。透明带上的精子受体对精子具有种族识别的特异性。由于透明带在胚胎期尚未形成，青春期后，卵透明带可成为自身抗原，生殖道的炎症、损伤则可能促进了这种自身免疫反应。透明带抗体可能是导致不孕或卵巢早衰的免疫性因素。卵巢颗粒细胞和卵泡膜细胞抗原：一些自身免疫病患者可产生针对卵巢的特异性抗体，导致自身免疫性卵巢衰竭。（三）胚胎抗原早期胚胎抗原（阶段性抗原）血型抗原与组织相容性抗原组织或器官特异性抗原（如滋养细胞抗原）激素样抗原。早期胚胎组织抗原：特异性抗原——β1糖蛋白、妊娠带蛋白肿瘤组织共同抗原——α-甲胚蛋白、α-甲胎球蛋白、胎铁蛋白、硫糖蛋白、癌胚抗原等，提示肿瘤细胞与胚胎细胞具有共同的免疫逃逸机制。滋养层细胞抗原：不表达经典的HLA-I类和Ⅱ类抗原，但绒毛外细胞滋养层则表达非经典的HLA-G抗原。HLA-G在早孕阶段可能起到抑制母体蜕膜NK细胞活性的作用，并可能作为CD8细胞的识别与活化因子，在母-胎免疫耐受的调节方面有重要作用。滋养层－淋巴细胞交叉反应性抗原（TLX）：TLX为滋养层和淋巴细胞的共有抗原，属同种异型抗原。目前认为这种抗原与妊娠期的独特型网络调节有关。（四）主要组织相容性抗原（MHA）组织相容性是指器官或组织移植时供者与受者相互接受的程度。诱导排斥反应的抗原称为组织相容性抗原。起决定性作用的称为主要组织相容性抗原。编码MHA的基因是一组呈高度多态性的基因群，称为主要组织相容性复合体（MHC）。人类MHA的分布以淋巴细胞的密度最高，称为人类白细胞抗原（HLA）。HLA复合体位于第６对染色体的短臂上。是最复杂的基因体系。根据编码分子的特性，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因。Ⅰ类基因：Ia分子编码经典的HLA-A、B、C，Ib分子编码非经典的E、F、G、H、J、K、L。Ⅱ类基因：早期称Ｄ区，后分为DP、DQ和DR，新近又分出DO、DZ、DX三个亚区。Ⅲ类基因：编码补体成分C２、C４、B因子和TNF、HSP70等。HLA-Ia分子分布于有核细胞表面，包括生殖细胞。但不表达于滋养层细胞。Ib分子的表达于少数特定组织，如滋养层。Ⅱ类分子仅表达于B细胞、Mф细胞以及其它抗原递呈细胞、胸腺上皮细胞、血管内皮细胞，精子细胞和某些活化T细胞。HLA遗传特性：单倍型遗传共显性遗传高度多态性连锁不平衡某些疾病与HLA的一种或数种抗原有相关性。T细胞受体（TCR）TCR2（αβTCR）——α与β两条肽链识别MHCI类或II类分子提呈的抗原是主要T细胞群的抗原识别受体（αβT细胞占90%-95%）TCR1（γδTCR）——γ、δ链不需要经典MHC分子提呈抗原γδT细胞仅占外周血T细胞5%-10%，但大量存在于阴道、子宫、小肠、尿道的上皮，在粘膜免疫应答发挥作用（五）红细胞抗原（血型抗原）1、ABO血型系统母-胎ABO血型不合，如母体是O型，胎儿是A型、B型，胎儿红细胞可进入母体，诱生IgG类抗体，母体的IgG类血型抗体可通过胎盘，导致胎儿红细胞的破坏，引起溶血症。2、Rh血型系统母体Rh-而胎儿Rh+时，胎儿红细胞进入母体，刺激母体产生抗Rh抗体。若妊娠期胎盘损伤、上次妊娠分娩或流产等因素导致大量胎儿红细胞进入母体，抗Rh抗体效价较高，则可引起严重的新生儿溶血症。（六）其他自身抗原与生殖活动相关的自身免疫反应：针对血管内皮磷脂成分的抗磷脂抗体（APA），包括抗心磷脂抗体（ACA）和狼疮抗凝抗体（LA）针对细胞核的核酸与核蛋白成分的抗核抗体（ANA），包括抗DNA抗体（ssDNA、dsDNA）、抗ENA抗体、抗Sm抗体等针对平滑肌的抗平滑肌抗体（ASMA）针对子宫内膜的抗内膜抗体（EMAb）小结生殖细胞均在青春期产生或成熟男性的精子是自身抗原女性的卵透明带亦属于自身抗原生殖道的免疫防御被破坏，生殖细胞抗原有可能导致自身或性伴侣的免疫反应红细胞、白细胞抗原以及存在于细胞核、血管内皮、子宫内膜的抗原亦可能影响生殖过程妊娠免疫调节胎儿——同种半异体移植物生殖细胞在受精、着床和胚胎发育过程中，有一系列的免疫隔绝与免疫逃逸机制。妊娠免疫调节与滋养层、蜕膜细胞、封闭性抗体、激素和妊娠相关蛋白等因素有关。“胎儿同种半异体移植物之谜”即胎儿、胎盘如何逃避母体免疫系统排斥的问题首先由英国人Medawar1953年提出（对免疫耐受现象的发现和理论上的阐明，使Medawar获得1960年诺贝尔奖），但至今仍未得到圆满解决。概述从免疫学的角度来看，胎儿有一半基因来自父体，一半基因来自母体，胎儿作为同种半异体移植物，应受到母体的免疫排斥，而事实上胎儿并不被母体排斥，且受到保护直到足月分娩。可见生殖细胞在受精、着床和胚胎发育过程中，有一系列的免疫隔绝与免疫逃逸机制。目前认为妊娠免