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肿瘤相关基础知识一、肿瘤基础知识4/66定义•肿瘤（tumor）是机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，这种新生物往往形成局部肿块。•肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤。•癌（cancer）则泛指所有的恶性肿瘤。•特点：不因病因（致癌因素）消除而停止增生。不受生理调节，具有相对的自主性和持续性生长破坏正常组织与器官。5/66肿瘤的命名原则•体现肿瘤的组织来源和生物学特性•良性肿瘤命名：组织来源＋瘤•恶性肿瘤：上皮来源的——癌：组织来源＋癌间叶来源的——肉瘤：组织来源＋肉瘤癌肉瘤——肿瘤中既有癌成分，又有肉瘤成分6/66流行病学•恶性肿瘤的危害性－日益突出–男性第一位死因；女性第一位死因•发病率：–新发病例200万/年；死亡约120万/年，60％以上为消化系统癌症。•我国最常见的恶性肿瘤：地域差异城市：肺癌、胃癌、肝癌、肠癌与乳癌。农村：胃癌、肝癌、肺癌、食道癌与肠癌。性别差异男性：肺癌、胃癌、结直肠癌与前列腺癌女性：乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌和肺癌7/66我国肿瘤发病的地域差异•乳腺癌——上海等•鼻咽癌——广东、广西、湖南、福建、江西•食道癌——河南（林县－－喜欢吃含有亚硝胺酸菜）、河北、山西•胃癌——西北及沿海各省（甘肃、青海、宁夏、江苏、浙江等）•肝癌——东南沿海（上海、广西、福建、江苏、广东）•肺癌——京、沪、津、辽宁、吉林、河北等•宫颈癌——山西、内蒙、陕西、湖北、江西等•大肠癌——浙江和长江下游据70和90年代人口死因回顾抽样调查8/66良性肿瘤与恶性肿瘤的区别良性肿瘤恶性肿瘤组织分化程度分化好，异型性小，与原有组织的形态相似分化不好，异型性大，与原有组织的形态差别大核分裂无或稀少，不见病理核分裂像多见，并可见病理核分裂像生长速度缓慢较快生长方式膨胀性和外生性生长，前者常有包膜形成，与周围组织一般分界清楚，故通常可推动浸润性和外生性生长，前者无包膜，一般与周围组织分界不清楚，通常不能推动，后者每伴有浸润性生长继发改变很少性发生坏死、出血常发生出血、坏死、溃疡形成等转移不转移常有转移复发手术后很少复发手术等治疗后较多复发对机体影响较小，主要为局部压迫或阻塞作用。如发生在重要器官也可引起严重后果较大，除压迫、阻塞外，还可以破坏原发处和转移处的组织，引起坏死出血合并感染，甚至造成恶病质9/66二、病因及发病机制10/66肿瘤的病因•尚未完全了解•目前观点：环境与宿主内外因素交互作用的结果。11/66环境因素1.化学因素2.物理因素3.生物因素•80％以上的恶性肿瘤与环境因素有关12/66化学因素•烷化剂：有机农药、硫芥、乙酯杂螨醇－肺癌、造血器官肿瘤。•多环芳香烃类化合物：3,4－苯并芘－皮肤癌、肺癌。•氨基偶氮类：染料类－膀胱癌、肝癌•亚硝胺类：－食道癌、胃癌、肝癌•真菌毒素和植物毒素：黄曲霉素－肝癌、肾、胃、结肠腺癌•其他：金属（镍、铬、砷）－肺癌；氯乙烯－肝血管肉瘤；二氯二苯、三氮乙烷（DDT）、苯－肝癌13/66物理因素•电离辐射：X线防护不当－皮肤癌；吸入放射性污染粉尘－骨肉瘤、甲状腺肿瘤•紫外线：皮肤癌，尤其是易感个体（着色性干皮病）•其他：烧伤深疤痕、皮肤慢性溃疡（皮肤鳞癌）、石棉纤维（肺癌）、滑石粉（胃癌）14/66生物因素DNA肿瘤病毒•病毒RNA肿瘤病毒•EB病毒－鼻咽癌、伯基特淋巴瘤•单纯疱疹病毒、乳头状瘤病毒－宫颈癌•乙肝病毒、丙肝病毒－肝癌•寄生虫•埃及血吸虫－膀胱癌；华枝睾吸虫－肝癌；日本血吸虫－大肠癌15/66机体因素•遗传因素–遗传易感性：缺陷基因BRCA-1－乳腺癌；突变APC基因－肠道腺瘤病–肿瘤家族史（食道癌、肝癌、鼻咽癌）•内分泌因素：乳癌－雌激素、催乳素；子宫内膜癌－雌激素。•免疫因素–先天免疫缺陷：丙种球蛋白缺乏症－白血病、淋巴造血系统肿瘤–后天免疫缺陷：获得性自身免疫性疾病（艾滋病）；免疫抑制剂（器官移植）16/66肿瘤的发病机制•肿瘤从本质上说是基因病，引起遗传物质DNA损害（突变）的各种环境的与遗传的致癌因子可能以协同的或者序贯的方式，激活癌基因或（和）灭活抑癌基因，使细胞发生转化，形成肿瘤。•癌基因激活（如ras，myc等）•抑癌基因灭活（如Rb基因、P53基因等）•凋亡调节基因和DNA修复基因的改变17/66细胞周期动力学•所谓细胞周期动力学是研究细胞群体生长、繁殖、分化、游走、死亡等各种运动变化规律，既适用于正常细胞，也适用于癌细胞。增殖中的细胞经过G1（或G0）、S、G2与M期使其一分为二，继续繁殖。细胞周期SG1G2M处于增殖阶段的细胞18/66细胞增殖周期中各时相与其特点时相经历时间生化事件G0（休止期）不定休止状态G1（DNA合成前期）数小时至数天RNA与蛋白质合成S（DNA合成期）2～30小时DNA合成G2（DNA合成后期）2～3小时RNA与蛋白质合成M（细胞分裂期）1～2小时染色体装配19/66肿瘤细胞的分化•与肿瘤的恶性程度有关，分为高分化（I级）、中分化（II级）、低分化（III级）三类。•表现在形态上和功能上。与肿瘤恶性程度相关的1.病理形态：细胞排列紊乱、核分裂多、细胞大小不一、染色不均、不规则巨核等2.组织化学改变：核酸增多、酶的改变（活性增高或减少）、糖原减少20/66肿瘤的异型性•肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上,都与其发源的正常组织有不同程度的差异，这种差异称为异型性。•异型性小，则与正常组织相似度高，分化程度高，预后好。反之则预后不好。•异型性体现在瘤细胞的多形性、核的多形性、胞浆的改变。21/66肿瘤生长方式膨胀性生长良性肿瘤的生长方式。肿瘤往往呈结节状，周围常有完整的包膜。浸润性生长大多数恶性肿瘤的生长方式与邻近的正常组织紧密连接在一起无明显界限。外生性生长良性肿瘤和恶性肿瘤都可呈外生性生长。常向表面生长，形成突起的乳头状、息肉状、蕈状或菜花状的肿物。22/66肿瘤转移•转移方式分为：直接蔓延、淋巴道转移（区域或跳跃式）、种植性转移和血道转移（门脉系统、体循环静脉系统、动脉系统、椎旁静脉系统）•包括粘附、降解和移动等步骤，相关的分子事件有：–粘附分子：CD44、整合素、E-钙粘合素–降解酶类：基质金属蛋白酶（MMPS）–运动因子：IGF-I、IGF-II–定植：VEGF/VPF–调控分子事件：基因nm23、TIMP及血管生成抑素（endostatin）23/66三、临床表现24/66临床表现的特点•取决于肿瘤的性质、组织、所在部位和发展程度。•一般早期无明显症状，但内分泌肿瘤和重要部位的肿瘤除外。•表现不一，但有共同的特点。25/66共同的临床表现•局部表现–肿块：体表或浅在的、深部或内脏的；生长快慢；淋巴转移–疼痛：疼痛性质不一；常难以忍受；尤以夜间明显。–溃疡：体表或胃肠道的肿瘤。–出血：体表或与体外相交通的肿瘤（上下消化道、胆道、泌尿道、肺癌、子宫癌）、腹腔（肝癌）–梗阻：空腔脏器的梗阻（胆道、胃肠道、支气管）–浸润与转移：恶性肿瘤局部浸润、区域淋巴转移、骨转移、癌性/血性胸腹水等。•全身症状–非特异性：如贫血、低热、消瘦、乏力等，晚期出现恶病质–肿瘤功能亢进或低下继发：肾上腺嗜铬细胞瘤、甲状旁腺瘤、颅内肿瘤26/66四、肿瘤分期27/66肿瘤的发生发展•癌前病变：在癌前阶段细胞已发生一定改变，但仍然不是癌，可以双向发展。•原位癌（一般称为0期）：细胞刚刚发生恶变（例如上皮层）。•浸润癌（一般称为T期）：细胞已经由发生的部位向深处（如粘膜下）浸润。•局部或区域性淋巴结转移（一般称为N期）：细胞由发生的组织沿淋巴管转移到淋巴结。•远处播散（一般称为M期）：指肿瘤细胞随血流转移到远处器官如肝、肺、骨和脑等。28/66肿瘤的分期：TNM系统•国际抗癌联盟（UICC）建立–T:原发肿瘤(tumor)的范围,(T0,T1,T2,T3,T4)–N:局部淋巴结(node)有否转移以及转移范围,(N0,N1,N2,N3)–M:有否远处转移(metastasis),(M0,M1)•国际上普遍接受•帮助临床医师制定治疗计划，评价治疗结果•两种分期方法：–临床分期（治疗前临床分期），又称为TMN（或CTMN)。–病理分期（手术后病理分期），又称为PTMN。•定妥T,N,M和/或pT,pN,pM的类别后,再将它们组合成期别四期：1－4–T（肿瘤大小）•TX(原发肿瘤无法估计)•TO(无原发肿瘤的证据)•Tis(原位癌)•T1(小肿瘤)•T2,T3(中等大小的肿瘤)•T4(大肿瘤)–N：指有或无区域淋巴结转移•NX(局部淋巴结未检出)•NO(无局部淋巴结转移)•N1、N2、N3（表示累及的局部淋巴结数目逐渐增多）–M指有或无远处转移•MX（无法估计是否存在远隔转移）•MO（未发现远隔转移）•M1（存在远隔转移）–各种肿瘤的TNM分期标准是由各专业会议协定的。29/66肿瘤的临床分期分期TNM隐匿癌TXN0M00TisN0M0IT1-2N0M0IIT1-2N1M0III-AT1-2T3N2N0-2M0M0III-BT1-4T4N3N0-3M0M0IVT1-4N0-3M1表1、肺癌的分期与TNM分期30/66五、诊断31/66诊断•目的：确定有无肿瘤、明确肿瘤的性质（范围、程度）。•诊断方法与步骤：–病史–体格检查–实验室检查–影像学检查/内镜检查–病理形态学检查•目前缺乏理想的特异性强的早期诊断方法，结合上述的综合诊断是当前早期诊断的有效方法。32/66诊断－病史•年龄：儿童－胚胎性肿瘤/白血病、青少年－肉瘤、中老年－癌•病程：良性病程长（出血、感染、恶变例外）；恶性病程短•个人史和过去史–癌前期病变或相关疾患的病史（乙/丙肝；EB病毒感染、乳头状瘤病毒、萎缩性胃炎、慢性胃溃疡、胃息肉、粘膜白斑、肠道腺瘤性息肉）–行为与环境（吸烟、长期饮酒、饮食习惯、职业性接触或暴露等）–家族多发史或遗传史（胃癌、大肠癌、食道癌、乳癌、鼻咽癌等）33/66诊断－体格检查•全身检查：包括一般全身检查、肿瘤转移多•见部位的检查和肝、直肠指检等•局部检查：1.肿块的部位：鉴别（炎症、增生、畸形或肿瘤）；不同（部位）组织好发肿瘤不一。2.肿瘤的性状：3.区域淋巴结或转移灶的检查：乳腺癌－腋下/锁骨下淋巴；咽部肿瘤－颈深部淋巴；肛管/阴道肿瘤－腹股沟淋巴34/66实验室检查•常规检查：血、尿、粪便三大常规•肿瘤标记物检查•基因诊断35/66肿瘤标记物检查•定义：反应肿瘤特征且能被临床检测的物质，包括蛋白质、酶、激素、免疫球蛋白、糖蛋白、RNA、DNA等。•有较高的特异性和敏感性，但仍存在一定的相对意义。•临床意义:–对无症状人群筛查或发现可疑病例–对原发灶不明的转移性病例－原发肿瘤的发现及探查–肿瘤临床分期－肿瘤转移–有助于肿瘤的鉴别诊断、判断肿瘤恶性程度、估计预后及随访（肿瘤复发与转移的监测、疗效的观察）36/66常见肿瘤标记物的分类及应用类别肿瘤标记物主要应用方面AFP肝癌CEA肠癌、胃癌、腺癌CA199消化道肿瘤、胰腺癌CA242消化道肿瘤CA724消化道肿瘤CA125卵巢癌CA135乳腺癌CA50乳腺癌、肺癌CK19上皮肿瘤LTA非小细胞肺癌PSA、fPSA、cPSA前列腺增生或癌Fer肝癌、乳癌HCG滋养叶细胞肿瘤、生殖细胞肿瘤AKP成骨细胞肉瘤、肝癌PAP前列腺癌NSE肺小细胞癌、类癌TG甲状腺癌术后随访CT甲状腺髓样癌PTH甲状旁腺肿瘤INS胰岛细胞瘤GH垂体肿瘤PRL垂体肿瘤胚胎抗原类蛋白质类酶类激素37/66影像学检查－X线检查•透视与平片•造影检查–应用对比剂（钡餐、钡灌肠、碘剂）–器官造影：肾盂（静脉、逆行输尿管插管）造影、口服胆囊造影、胆道、胰管（内镜下逆行）–血管造影：肝动脉、颈动脉、腹腔动脉–空气造影：脑室、纵隔、腹膜后、腹腔等肿瘤•特殊X线显影术（硒静电、钼靶X线）38/66影像学检查•CT：颅内肿瘤、实质性脏器肿瘤、实质性肿块及淋巴结•MRI：神经系统和软组织•超声显像：判断囊性、实质性肿块、超声引导活检•放射性核素显影（包括PET-CT）：甲状腺肿瘤、肝