非小细胞肺癌靶向治疗新进展课件

肺癌靶向治疗新进展概况人的一生中患恶性肿瘤几率为22%2014中国肿瘤登记年报肺癌5年生存率16.1%含铂的两药联合化疗方案TP方案紫杉醇+顺铂DP方案多西紫杉醇+顺铂GP方案吉西他滨+顺铂NP方案长春瑞滨+顺铂AP方案培美曲塞+顺铂EP方案依托泊苷+顺铂IP方案依立替康+顺铂化疗疗效已达到瓶颈反应率20%靶向治疗针对性地瞄准一个靶位在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。靶向治疗器官靶向细胞靶向分子靶向神奇药片开启了肺癌靶向治疗的时代吉非替尼治疗6周肺癌临床治疗策略的变革2005200920152005年之前化疗2005-2009化疗+靶向治疗2009-2015靶向治疗+化疗2015年之后靶向治疗+化疗+免疫治疗等精准医学PrecisionMedicine今晚,我提出“精准医学”计划，希望使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病,使我们所有人获得个体基因信息，从而保护自己和家人的健康。----贝拉克·侯赛因·奥巴马2015.01.30肿瘤分子靶向治疗细胞信号传导通路抗肿瘤血管形成原癌基因和抑癌基因细胞因子及受体自杀基因等肺癌驱动基因历史1982年第一个肺癌驱动基因：Ras(鼠类肉瘤病毒癌基因)突变2004年EGFR（表皮生长因子受体）突变2007年ALK（间变性淋巴瘤酶）融合基因突变2009年以后30个驱动基因HER2PIK3CAROS1METBRAFFGFRPTENRETMEKNRASAKT1DDR2……NSCLC组织学分类及相关突变Mutationfoundin54%(280/516)oftumorscompletelytestedMutationfoundin54%oftumorscompletelytestedNSCLC在高加索人群驱动基因突变谱GiacconeG,etal.2013ASCOAbstract7513.AisnerDL,etal.2014ASCOAbstract11030.美国LCMC肺腺癌结果高加索人群NSCLC发生EGFR基因突变约占20%NSCLC在亚洲人群驱动基因突变谱中国检测结果日本检测结果EGFR是亚裔腺癌最常见的驱动基因，约占50%KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.WuYL,etal.2011.EGFR突变的优势人群腺癌患者EGFR突变率50%不吸烟腺癌EGFR突变率60~70%鳞癌患者EGFR突变率10%NSCLC分子通路及潜在靶点EGFR-TKI作用机制NSCLC的个体化治疗时代已经到来EGFR厄洛替尼(获批)易瑞沙(获批)PF299804阿法替尼(BIBW2992)ALK克唑替尼(获批)LDK378AP26113AF802ROS1克唑替尼HER2PF299804阿法替尼(BIBW2992)PGFRBGJ398FP1039(HGS1036)Ponatinib(AP24534)GGFR/PDGFRA/VEGFRBIBF1120帕唑帕尼Lenvatinib(E7080)Brivanib(BMS-582,664)多韦替尼(TKI258)PDGFRAMEDI575IMC-3G3PI3KBKM120PX-866GDC-0941SAR245408PI3K/MTORGDC-0980BEZ235SAR245409MEKMEK162GDC-0973曲美替尼MSC1936369BSTAT3OPB51602AKTMK2206HeistRS,etal.CancerCell2012;21:448.2005.02.252007.03.172011.06.072013.01.22NOMEATNOTREAT!分子靶向药物效果？1.SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:92-98.2.ScagliottiGV,etal.JClinOncol2008;26:3543-3551.3.YangCH,etal.Presentedat2010ESMO.4.InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.5.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含铂两药化疗未经选择患者(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞非鳞癌患者(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇腺癌、不/少吸烟患者(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期(月)8.011.817.427.730.905101520253035未经选择人群临床特征选择人群基因靶点选择人群通过驱动基因选择靶向治疗可以延长患者OS279例(28%)伴驱动基因突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究在有后续临床随访信息的938例患者中，总生存分析如下：中位生存时间(年)伴驱动突变没有接受靶向治疗的患者(n=313)伴某种驱动突变接受靶向治疗的患者(n=264)不伴驱动突变的患者(n=361)P0.0001JohnsonBE,etal.2013WCLCPL03.07.2009年版国际肺癌分期与预后(p)FrankCetal,Thenewlungcancerstagingsystem,Chest,2009,136:260-271手术后IIA~IIB中位生存期3.5年对于EGFR基因敏感突变患者，吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗73.730.758.528.8020406080易瑞沙卡铂/紫杉醇客观缓解率(%)一线二线一线二线NEJ002研究MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.中国EGFR突变检测现状中国院内EGFR基因突变检测中心2011201220132014检测率6%14%20%27%阳性率30%32%33%33%检测中心数395070110平均检测时间(天)10766突变未知的腺癌患者面临的治疗选择WJTOG3405研究最终OS结果分析5年随访证实吉非替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的生存获益超过3年顺铂/多西他赛组中，8例患者(9%)在其治疗过程中从未接受EGFR-TKI治疗；而吉非替尼组31例(36%)的患者从未接受化疗；两组的生存期分别为13.5和44.5个月吉非替尼组无化疗(36%)吉西他滨+顺铂组无EGFR-TKI(9%)mOS(95%CI),月44.513.5对于突变阳性患者，错失TKI治疗才是最可怕的问题！YoshiokaH,etal.2014ASCOAbstract8117.吉非替尼VS厄洛替尼？CTONG0901:厄洛替尼vs吉非替尼治疗EGFR外显子21突变晚期患者的Ⅱ期研究晚期NSCLC•一线或经治•EGFR外显子21突变•DNA直接测序随机厄洛替尼150mgqd吉非替尼250mgqd11YangJJ,etal.2013WCLCP1.11-050.N=35N=35单中心、随机、对照、II期研究主要终点：客观缓解率(ORR)次要终点无进展生存其（PFS）进展后生存期（PPS）总生存期(OS)安全性CTONG0901:ORRP=0.133Patients(%)(n=609)YangJJ,etal.2013WCLCP1.11-050.厄洛替尼N=30吉非替尼N=32CTONG0901：PFSYangJJ,etal.2013WCLCP1.11-050.100806040200010203040时间(月)PFS(%)HR=0.85(95%CI0.51~1.41)治疗组吉非替尼厄洛替尼N3634中位(月)7.611.2P0.52CTONG0901：OSYangJJ,etal.2013WCLCP1.11-050.100806040200010203060时间(月)OS(%)HR=0.89(95%CI0.49~1.64)治疗组吉非替尼厄洛替尼N3634中位(月)18.218.6P0.7240结论：•CTONG0901的结果显示，吉非替尼与厄洛替尼对于外显子21突变的患者ORR，PFS和OS没有统计学差异，疗效相似。检测方法：直接测序法，ARMS法（探针扩增阻滞突变系统法）EGFR野生型怎么办？测序法与ARMS法比较测序法ARMS敏感度（%突变DNA）20-30%1%FFPE标本成功率低高检测流程复杂慢长简单快速数据分析要求高低假阳性机会(交叉污染)多少假阴性机会多少仪器成本高低商用试剂盒无有试剂成本低略高ARMS法是灵敏度更高的方法8~30%经测序法检测为EGFR阴性者经ARMS法检测为阳性ISELBiomarker测序法阴性样本（～200）ARMS法重新检测17(+)测序法复测7(+)BR21后续分析测序法阴性样本（148）ARMS法重新检测11(+)1.FHirsch,etal.JCO20062.CZhu,etal.JCO20083.TMok,etal.DiscoveryMed2009换检测方法：ARMS法比直接测序法更灵敏但是灵敏是否意味着有效？检测其它突变基因EGFR野生型怎么办？#SingleMutationsALKAKTBRAFEGFRHER2KRASMEK1METNRASPIK3CAALK(38)X1211AKT1(0)XBRAF(9)X1EGFR(89)X13HER2(3)XKRAS(114)X11MEK1(2)X11METAMP(3)XNRAS(2)XPIK3CA(6)X97%突变基因相互排斥(美国肺癌突变联盟）KrisMG,etal.ASCO2011.AbstractCRA7506.检测其它突变基因ALK（间变性淋巴瘤激酶）融合基因：不吸烟或少吸烟的肺腺癌，与EGFR基因突变有排它性，NSCLC中发生率5%，但EGFR及KRAS均为野生型的腺癌患者中阳性率30-42%靶向药物代表：克唑替尼NSCLC驱动基因EML4-ALK融合基因一个精准药物和个体化治疗的典范6%-7%的NSCLC患者携带该融合基因先后发现11种断裂融合形式E17；ins61;ins34A20：V8aE17;ins30A20：V8b2007年-2011年Crizotinib从发现关键驱动基因到美国上市仅4年推动药物研发的关键事件NSCLC中发现EML4-ALK融合基因;crizotinib在实验室中显示出抗肿瘤活性小鼠模型中发现EML4-ALK做为肺癌的致瘤基因20072005200620082009首次在ALK+肿瘤患者中观察到临床疗效20102011发现Crizotinib对ALK融合基因表达的肿瘤细胞具有抗肿瘤活性crizotinibI期临床开始crizotinib合成;cMET和ALK的强效抑制剂首次公开发表Crizotinib治疗ALK+NSCLC的缓解率50%I期临床调整为入选AKL+NSCLCALK+NSCLC患者的III期临床开始在NEJM首次发表Crizotinib治疗ALK+NSCLC的临床数据美国Crizotinib被批准用于治疗ALK+的NSCLC患者ROS-1融合基因：在NSCLC中发生率1%年轻，不吸烟或轻度吸烟的腺癌与其它驱动基因无重叠靶向药物代表：克唑替尼检测其它突变基因ROS融合基因：FISHROS融合基因：IHC检测方法：直接测序法，ARMS法检测其它突变基因化疗EGFR野生型怎么办？IPASS研究04812162024随机化时间(月)0.00.20.40.60.81.0PFS概率吉非替尼EGFRM+(n=132)吉非替尼EGFRM-(n=91)卡铂/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFRM-(n=85)检测方法：直接测序法，ARMS法检测其它突变基因化疗靶向治疗10~15%？（探针扩增阻滞突变系统法）EGFR野生型怎么办？THANKYOUSUCCESS2020/12/2649可编辑77%大多数患者在1月左右多久能起效？75%对TKI有效25%原发耐药敏感性与突变