盐酸普鲁卡因的合成

盐酸普鲁卡因的合成一、目的要求1.通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成，学习酯化、还原等单元反应。2.掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作。3.掌握水溶性大的盐类用盐析法进行分离及精制的方法。二、实验原理盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低。临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉。盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐，化学结构式为：盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦而麻。熔点153~157℃。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。合成路线如下：三、实验方法（一）对-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因）的制备在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500mL三颈瓶中，投入对-硝基苯甲酸20g、β-二乙胺基乙醇14.7g、二甲苯150mL及止爆剂，油浴加热至回流（注意控制温度，油浴温度约为180℃，内温约为145℃），共沸带水6h。撤去油浴，稍冷，将反应液倒入250mL锥形瓶中，放置冷却，析出固体。将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏烧瓶中，水泵减压蒸除二甲苯，残留物以3%盐酸140mL溶解，并与锥形瓶中的固体合并，过滤，除去未反应的对-硝基苯甲酸，滤液（含硝基卡因）备用。注释：1.羧酸和醇之间进行的酯化反应是一个可逆反应。反应达到平衡时，生成酯的量比较少（约65.2%），为使平衡向右移动，需向反应体系中不断加入反应原料或不断除去生成物。本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，将生成的水不断除去，从而打破平衡，使酯化反应趋于完全。由于水的存在对反应产生不利的影响，故实验中使用的药品和仪器应事先干燥。2.考虑到教学实验的需要和可能，将分水反应时间定6h，若延长反应时间，收率尚可提高。3.也可不经放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸馏至后期，固体增多，毛细管堵塞操作不方便。回收的二甲苯可以套用。4.对-硝基苯甲酸应除尽，否则影响产品质量，回收的对-硝基苯甲酸经处理后可以套用。（二）对-氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇酯的制备将上步得到的滤液转移至装有搅拌器、温度计的500mL三颈瓶中，搅拌下用20%氢氧化钠调pH4.0~4.2。充分搅拌下，于25℃分次加入经活化的铁粉，反应温度自动上升，注意控制温度不超过70℃（必要时可冷却），待铁粉加毕，于40~45℃保温反应2h。抽滤，滤渣以少量水洗涤两次，滤液以稀盐酸酸化至pH5。滴加饱和硫化钠溶液调pH7.8~8.0，沉淀反应液中的铁盐，抽滤，滤渣以少量水洗涤两次，滤液用稀盐酸酸化至pH6。加少量活性炭，于50~60℃保温反应10min，抽滤，滤渣用少量水洗涤一次，将滤液冷却至10℃以下，用20%氢氧化钠碱化至普鲁卡因全部析出（pH9.5~10.5），过滤，得普鲁卡因，备用。注释：1.铁粉活化的目的是除去其表面的铁锈，方法是：取铁粉47g，加水100mL，浓盐酸0.7mL，加热至微沸，用水倾泻法洗至近中性，置水中保存待用。2.该反应为放热反应，铁粉应分次加入，以免反应过于激烈，加入铁粉后温度自然上升。铁粉加毕，待其温度降至45℃进行保温反应。在反应过程中铁粉参加反应后，生成绿色沉淀Fe(OH)2，接着变成棕色Fe(OH)3，然后转变成棕黑色的Fe3O4。因此，在反应过程中应经历绿色、棕色、棕黑色的颜色变化。若不转变为棕黑色，可能反应尚未完全。可补加适量铁粉，继续反应一段时间。3.除铁时，因溶液中有过量的硫化钠存在，加酸后可使其形成胶体硫，加活性炭后过滤，便可使其除去。(三)盐酸普鲁卡因的制备1.成盐将普鲁卡因置于烧杯中，慢慢滴加浓盐酸至pH5.5，加热至60℃，加精制食盐至饱和，升温至60℃，加入适量保险粉，再加热至65~70℃，趁热过滤，滤液冷却结晶，待冷至10℃以下，过滤，即得盐酸普鲁卡因粗品。2.精制将粗品置烧杯中，滴加蒸馏水至维持在70℃时恰好溶解。加入适量的保险粉，于70℃保温反应10min，趁热过滤，滤液自然冷却，当有结晶析出时，外用冰浴冷却，使结晶析出完全。过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤两次，干燥，得盐酸普鲁卡因，mp.153~157℃，以对-硝基苯甲酸计算总收率。注释：1.盐酸普鲁卡因水溶性很大，所用仪器必须干燥，用水量需严格控制，否则影响收率。2.严格掌握pH5.5，以免芳胺基成盐。3.保险粉为强还原剂，可防止芳胺基氧化，同时可除去有色杂质，以保证产品色泽洁白，若用量过多，则成品含硫量不合格。思考题：1.在盐酸普鲁卡因的制备中，为何用对-硝基苯甲酸为原料先酯化，然后再进行还原，能否反之，先还原后酯化，即用对-硝基苯甲酸为原料进行酯化？为什么？2.酯化反应中，为何加入二甲苯做溶剂？3.酯化反应结束后，放冷除去的固体是什么？为什么要除去？4.在铁粉还原过程中，为什么会发生颜色变化？说出其反应机制。5.还原反应结束，为什么要加入硫化钠？6.在盐酸普鲁卡因成盐和精制时，为什么要加入保险粉？解释其原理。