健康受试者餐后口服培哚普利叔丁胺片的生物等效性研究

健康受试者餐后口服培哚普利叔丁胺片的生物等效性研究摘要】单剂量、随机、开放、四周期、交叉试验设计的以培哚普利叔丁胺片（4mg）为受试制剂，原研厂家施维雅（天津）制药有限公司的培哚普利叔丁胺片（4mg，商品名：雅施达®）为参比制剂，评估受试制剂和参比制剂在餐后条件下给药后的生物等效性。【关键词】受试者培哚普利叔丁胺生物等效性高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征，是世界很多国家最常见的心血管疾病，尤其在中老年人群中[1]。根据2007年中国心血管病报告表明，我国慢性病死亡占总死亡原因的80%以上，其中心脑血管病占36%~40%。我国心血管病患者至少2.3亿，其中高血压是最常见的慢性病之一，是心脑血管病及肾脏病最主要的危险因素之一[2]。我国每10个成人中，就有2人是高血压患者，高血压患者直接医药费每年400亿元人民币，居脑卒中负担之后的第2位。抗高血压药，临床主要用于治疗高血压和防止并发症的发生。合理选用抗高血压药，不仅可以有效地控制血压，改善临床症状，延缓动脉粥样硬化的形成和发展，还能延缓因血压经常升高而引发的心、脑、肾等重要脏器的病理变化过程，减少高血压并发症的发生率和降低其死亡率[3]。本研究旨在通过受试制剂国产的培哚普利叔丁胺片与法国施维雅药厂原研创制的原研制剂，即培哚普利叔丁胺片（雅施达）餐后状态下的生物等效性研究评价二者的疗效一致性。我院药物临床试验机构Ⅰ期试验研究中心将于2018年10月-12月，对这两种药物进行了对比研究，如下：1资料与方法1.1资料计划入组24例健康受试者，随机分成A、B两组，每组各12名受试者。符合方案规定的纳入/排除标准，且该研究经过医院医学伦理委员会的批准。受试制剂：培哚普利叔丁胺片，规格：4mg/片，用法：口服，保存条件：30℃以下密封保存；参比制剂：培哚普利叔丁胺片，商品名：雅施达®，施维雅（天津）制药有限公司生产，规格：4mg/片，用法：口服，保存条件：30℃以下密封保存。用于受试者的同规格药物均来自同一批号。1.2方法1）筛选流程：志愿者签署书面知情同意书后，于用药前将接受一系列检查，并提供相应信息，包括：病史、既往史、手术史、吸烟史、饮酒史、合并用药、身高和体重测量、体格检查、生命体征、12导联心电图、妊娠检测、尿药物滥用筛查、酒精检测、临床实验室检查、血清学检查[4]。2）服药程序：筛选合格的24名受试者入组后，在每周期给药当天，空腹至少10小时后，按照随机表，在空腹或餐后状态下服用相应受试制剂或参比制剂。3）周期I：受试者入住I期临床研究病房，经研究者审查并确认入组资格后，按筛选号先后顺序纳入研究，分配随机号。于给药日早晨服用高脂餐后给予受试制剂或参比制剂（以240mL常温水吞服）。分别按预设的生物标本采集时间点采集血样。4）周期II：经过7天的清洗期后，受试者于周期II服药前一天提前入住I期临床研究病房，本周期给药当天及给药后的流程与该队列受试者周期I的流程相同，但受试者在此周期接受另一种研究药物。5）Ⅲ、Ⅳ周期同前两周期一样，服药后24小时，受试者在完成血样采集和出组检查后离开病房，对于异常有临床意义的检查结果应进行随访。1.3统计学方法利用PK-BE分析集，分别对高脂餐后培哚普利药代动力学指标AUC0-t、AUC0-∞和Cmax经对数转换后进行混合效应分析，计算参比制剂各药动学参数的个体内变异系数。当参比制剂药动学参数的CVWR≥30%，采用参比制剂标度的平均生物等效性方法（RSABE）进行生物等效性评价，如果(ȲT-ȲR)2-ƟS2WR(ȲT和ȲR分别表示受试制剂和参比制剂药动学参数经自然对数转换后的算术均数；采用平均生物等效性方法（ABE）进行生物等效性评价，如果两种制剂几何均数比值的90%可信区间介于80.00%~125.00%之间，则可认为受试制剂生物等效于参比制剂。2结果2.1平均血药浓度-时间曲线健康受试者在空腹和餐后给药条件下培哚普利平均血浆药物浓度-时间曲线见图1。2.2药代动力学参数健康受试者空腹和餐后口服受试制剂和参比制剂主要药动学参数分别见图2.3结论培哚普利作为第三代强效、长效的血管紧张素转换酶抑制剂，日服一次剂量，作用可持续24小时，对高血压和充血性心力衰竭有良好的效应，并能逆转高血压患者心脏和血管的结构和功能性改变，并且耐受性良好。培哚普利降压疗效持久、药代动力学稳定，不良反应轻微，同时患者对其依从性好且耐受性良好，值得研发及临床推广。参考文献[1]EunjaPark,DaeeunKim,SookjaChoi.Theimpactofdifferentialcostsharingofprescriptiondrugsontheuseofprimarycareclinicsamongpatientswithhypertensionordiabetes[J].PublicHealth,2019,173.[2]谢辉海.高血压心脑血管并发症潜伏期相关因素分析[J].深圳中西医结合杂志,2015,25(24):33-36.[3]张君全,张庆芹,郭红.探讨高血压心脑血管并发症潜伏期的相关因素[J].世界最新医学信息文摘,2016,16(32):72+75.[4]闫登科.培哚普利片治疗原发性轻中度高血压的疗效与安全性分析[J].中国现代医药杂志,2015,17(10):66-68.[5]马昌勇.培哚普利片治疗原发性高血压的疗效研究[J].临床合理用药杂志,2014,7(24):1-2.