大学化学第09章-药物化学基础9-9

2021/1/11现代大学化学ModernCollegeChemistry第9章药物化学基础Chapter9MedicineChemistry2021/1/12本章概要9.1人类历史上的重大病疫鼠疫；天花；霍乱；伤寒；肺结核；麻风病；疟疾9.2解热镇痛药APC9.3抗生素机理；青霉素；头孢菌素类；四环素类；氨基糖苷类；大环内酯类；磺胺类；喹诺酮类9.3常见疾病的病理与药物高血压；糖尿病；肾炎与肾衰竭；肿瘤；白血病；中枢神经系统疾病；栓塞。9.4毒品分类；定义；特点；作用机制；毒品分论（阿片类；2021/1/13大麻类；古柯类；苯丙胺类；致幻剂；烟酒与挥发性溶剂）9.5毒物微生物毒素(肉毒毒素；白喉毒素；破伤风毒素；狂犬病毒)；动物毒素(蛇毒；河豚毒；蜘蛛毒);植物毒素(毒蘑菇；马钱子碱；其它植物)；无机毒物(砷化合物；氰化物；磷化锌);人造毒剂(芥子气；沙林；梭曼；塔崩；农药；毒鼠强);环境毒物(重金属；三致性毒物)。复习：教材第15章本章习题：15.3；15.12；15.152021/1/149.1人类历史上的重大病疫鼠疫：由鼠疫杆菌(寄生于啮齿类动物体内的一种细菌)引起的一种烈性传染病，分腺型（攻击淋巴系统，表现为淋巴结肿大）和肺型（引发肺炎，又称黑死病）两种，继发败血症伴高热。无对症治疗的死亡率50%，采用抗生素治疗时死亡率5%。6世纪首发于古罗马，死亡1亿；14世纪蔓延于欧洲，欧洲死亡1/3；第三次(1890~1930)，死亡千余万。2021/1/15天花：由天花病毒引起的烈性传染病，表现为严重的全身中毒症状和循序出现的斑疹、疱疹、浓疮，最后常留有疤痕。常伴发有皮肤脓肿、中耳炎、眼球炎、支气管炎等，重者可引发败血症、骨髓炎、脑膜炎等，致死率较高。1980年起，WHO宣布天花已在世界范围内被消灭，是迄今人类消灭的唯一传染病。2021/1/16霍乱：由霍乱弧菌引起的急性肠道传染病。典型的临床表现为腹泻、呕吐和由此引起的体液丢失、脱水、周身循环衰竭、电解质紊乱等，进而导致低血容量性休克、肾功能衰竭和代谢性酸中毒。不及时抢救则死亡率甚高。伤寒：由伤寒杆菌引起的急性肠道传染病，其临床表现为持续发热、脉搏微弱、表情呆滞、反应迟钝、肝脾肿大、白细胞减少等。由于肠壁组织坏死，常伴有肠出血、溃疡、穿孔等并发症，内失血、肾功能受影响。2021/1/17肺结核：由结核杆菌通过呼吸道传染侵入肺脏后引起的肺脏的炎症。常见的临床表现为咳嗽、咯痰、咯血、胸痛、发热、乏力、食欲减退等。受感染的肺泡和毛细血管纤维化、钙化，导致O2吸收困难；胸腔积液、胸膜增厚可限制肺的扩张进而降低有效通气量，最终导致呼吸急促、缺氧甚至呼吸衰竭。2021/1/18麻风病：一种由麻风杆菌引起的慢性传染病，主要表现为皮肤黏膜和周围神经的病变。发病后皮肤对热、痛、触的感觉麻木甚至消失，神经粗大，肢体畸形甚至毁容。严重者内脏也受到侵犯。目前中国有麻风病人不足10万人。疟疾：由按蚊传播、并将虐原虫寄生于人体引起的寄生虫病。由于虫体的代谢产物能刺激大脑中的体温调节中枢，使体温产生“寒颤-高热-大汗降温”的周期性变化。随原虫种类的不同，发作周期为3d、2d或1d不等。反复发作破坏了大量红细胞，导致贫血和肝脾肿大。2021/1/199.2解热镇痛药APCAPC由阿司匹林、菲那西汀和咖啡因组成。其主要的三个生理功能是止痛、退热降温和消炎。阿司匹林（Aspirin）的化学名为乙酰水杨酸，由水杨酸（邻羟基苯甲酸）与冰醋酸（醋酐）反应而得：水杨酸冰醋酸乙酰水杨酸醋酸+COCCH3CH3OOCOOHOCOCH3COOHOH+CH3COOH2021/1/110菲那西汀（Phenacetin）的化学名为乙酰氨基苯乙醚，另一个与其结构、性能相似的具解热、镇痛功能的药物是乙酰氨基酚(扑热息痛)。其结构式分别为：菲那西汀(乙酰氨基苯乙醚)扑热息痛(乙酰氨基酚)咖啡因(Caffeine)：一种中枢神经兴奋药。以后再讨论。NHCOCH3OC2H5NHCCH3OOH2021/1/1119.2抗生素抗生素是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。2021/1/1129.2.1抗生素的杀菌机理抑制细菌细胞壁的合成，导致细菌细胞破裂而死亡。哺乳动物的细胞没有细胞壁，故不受这些药物的影响。如青霉素类、头孢菌素类。与细胞膜作用而影响膜的渗透性，导致细胞内外能量、物质交换受阻而死亡。如多粘菌素和短杆菌素等。与细菌核糖体或其反应底物（如tRNA、mRNA）相互所用，抑制蛋白质的合成。如氯霉素、四环素类、氨基糖苷类、利福霉素类等。2021/1/113阻碍细菌DNA的复制和转录，阻止细胞的分裂。如喹诺酮类、二氯基吖啶等。影响叶酸的代谢。叶酸是微生物生长过程中的必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。磺胺类、甲氧苄啶类药物分别抑制二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，干扰叶酸代谢，影响核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成，从而发挥抗菌作用。2021/1/1149.2.2青霉素（Penicillin）青霉素是从青霉菌的分泌物中提炼出来的一种化学物质，其杀菌能力比当时的王牌抗感染药磺胺嘧啶等强20倍。挽救了成千上万人的生命，人类的平均寿命因此延长了10岁。当前，青霉素类包括天然青霉素和半合成青霉素两种。天然青霉素通过发酵制得(共7种，其中G含量最高、疗效最好)，半合成青霉素是将R基用其它侧链取代，得到了一系列耐酸、广普、高效的青霉素衍生物。CH2CH3(CH2)6OCH2R=青霉素G青霉素K青霉素VNSNOORCH3CH3COOHH2021/1/1159.2.3头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素包括天然头孢菌素和半合成头孢菌素两类。当前临床使用的均为半合成头孢菌素。半合成头孢菌素是对天然头孢菌素的结构进行修饰改性而得到的产物，其稳定性、杀菌广普性均优于青霉素。临床常用的半合成头孢菌素药物有：头孢氨苄、头孢拉定、头孢噻吩、头孢噻啶等。NSONOHHHHNH2COOHNSONOHHHHNH2COOHNSONOHRHCOOHOOHOOCNH2天然头孢菌素头孢氨苄头孢拉定2021/1/1169.2.4四环素类抗生素四环素类抗生素是由放射菌产生的一类广普抗生素。包括金霉素、土霉素、四环素及其半合成衍生物。四环素类抗生素遇强光变色，在酸碱条件下易水解失活。遇钙镁离子生成水不溶性的钙盐镁盐。毒副作用较多，细菌易产生抗药性。临床应用受到一定的限制。OHOOHOR4R1N(CH3)2OHCONH2OHR2R3土霉素OHOHCH3H金霉素HOHCH3Cl四环素HOHCH3HR1R2R3R42021/1/1179.2.5氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素由链霉菌等细菌产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。属于该类抗生素的有链霉素、卡那霉素、庆大霉素和新霉素等。氨基糖苷类抗生素极性高、水溶性好而脂溶性差，故需采用注射给药。该类抗生素在体内代谢性差，故对肾有毒性。另一个副作用是不可逆性致聋。2021/1/1189.2.6大环内脂类抗生素大环内脂类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个十四元或十六元的大环。属于该类抗生素的有红霉素、螺旋霉素和麦迪霉素等。该类抗生素对酸碱不稳定，在体内大环易被酶水解而失活。为克服这些缺点，对这类抗生素的结构进行了改造。改造后的药(如乙酰螺旋霉素等)，稳定性、亲脂性、杀菌性均有提高。OOOROOHOHOOOOR'OHOHON红霉素2021/1/1199.2.7磺胺类药物磺胺类药物是人类使用最早的抗生素。磺胺类抗生素的使用使死亡率很高的细菌性传染病得到了控制，挽救了成千上万人的生命。磺胺类药物为合成药物。它的发现和应用开创了化学治疗的新纪元。根据对磺胺类药物作用机制的研究建立起来的有关作用机制的学说，开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径。磺胺类药物目前已很少使用。但根据其副作用而发现的具有磺胺结构的利尿药和降血糖药仍在广泛使用中。NNNSOONH2HNH2SOONHHNONSOONH2H磺胺磺胺嘧啶磺胺异噁唑2021/1/1209.2.8喹诺酮类抗生素由于用化学合成方法所获得的药物比用发酵法获得的药物要廉价得多，因此喹诺酮类合成药物的问世是划时代的。喹诺酮类药物的第1代(1962~1969)为萘啶酸，第2代(1970~1977)代表是吡哌酸,第3代代表有环丙沙星、诺氟沙星和氧氟沙星等，第4代有曲伐沙星和阿拉沙星等。2021/1/121喹诺酮类抗菌药物的抑菌机制为抑制某些对DNA的复制、转录和修复起决定作用的酶的合成，因而防止细菌的复制。避免滥用抗生素！萘啶酸吡派酸诺氟沙星喹诺酮核氧氟沙星环丙沙星NNOOHONNNOOHOHNNNOOHOHNNFNOOHONNFONOOHOHNNFNR2R3OR1OHO2021/1/1229.3常见疾病的病理与药物9.3.1高血压循环系统由心脏和血管组成，其主要功能是推动和运送血液使其环流全身。心脏是血液循环的动力器官，血管是血液流动的管道，血液是输运氧、营养物质和代谢产物的介质。（）血压是血液在血管内流动时，作用于血管壁的压力，它是推动血液在血管内流动的动力。心室收缩，血液从心室流入动脉，此时血液对动脉的压力最高，称为收缩压。心室舒张，动脉血管弹性回缩，血液仍慢慢继续向前流动，但血压下降，此时的压力称为舒张压。2021/1/123血压的测量：常用的血压计是台式水银柱血压计，它由血压计、气袖带、橡皮球囊组成，测量时需配用听诊器进行测量。充气时，一旦袖带内压力超过动脉收缩压，血管被压闭，血流被阻断，血管的远端就听不到动脉的搏动音。放气后，当袖带内压力低于动脉收缩压时血管开放，血流恢复，产生动脉搏动音，听到第一声动脉搏动音(听诊音)时袖带内的压力即为收缩压。继续放气，当袖带内压力低于舒张压时，血管完全通畅，血流不再被阻断，动脉的搏动音消失，此时袖带内的压力即为舒张压。2021/1/124高血压的定义：正常血压因性别、年龄、种族的不同而不同。类别收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)正常血压＜120＜80正常高值120～13980～89高血压≥140≥901级高血压(轻度)140～15990～992级高血压(中度)160～179100～1093级高血压(重度)≥180≥110单纯收缩期高血压≥140＜902021/1/125高血压是常见的心血管疾病，与小动脉管腔变窄、血管硬化等症状互变，最终可引起冠状动脉粥样硬化和脑血管硬化而危及生命。①作用于中枢神经系统的药物主要是通过选择性激动系统中的特定受体，使外周交感神经活性降低，心率减慢，血液输出量减少，从而导致血压下降；②血管扩张药的作用是直接松弛血管平滑肌，使血管弹性增加，血压降低；2021/1/126③钙拮抗剂的作用是抑制细胞外钙离子内流，以达到松弛平滑肌细胞，舒张血管降低压力的目的；④肾素与血管紧张素等联合作用可引起血管平滑肌收缩导致血压升高，干扰药物的作用是干扰、抑制上述紧张素的生成，达到舒张血管降低血压的目的；⑤利尿药的作用是排钠利尿，使细胞外液和血容量减少导致血压下降。2021/1/1279.3.2糖尿病血糖的调节：胰岛细胞分四类，其中B细胞分泌胰岛素。胰岛素使肝糖合成增加、输出减少，周围组织对糖的利用率增加，最终血液中的糖含量降低。糖尿病是以糖代谢紊乱为主要症状的内分泌疾病，其并发症较多。它是由胰岛素分泌不足或胰岛素受体功能异常或胰高血糖素分泌过多，导致糖、脂肪、蛋白质等代谢紊乱，以慢性高血糖为主要表现的一种疾病。临床表现：多尿、多饮、多食、体重减少（三多一少）。2021/1/128根据患者对胰岛素的依赖程度，将胰岛素绝对分泌不足的糖尿病称为Ⅰ型糖尿病(或胰岛素依赖型糖尿病，在遗传易感染的基础上，由病毒感染等诱发的一种自身免疫性疾病，B细胞严重损伤，胰岛素分泌绝对不足。多发于青少年，占10%)；将胰岛素相对分泌不足或胰岛素受体异