细胞因子及其受体

文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.15细胞因子及其受体免疫受体是由一个由固有免疫系统和适应性免疫系统叠加而成的免疫系统，又是一个弥散系统，在体内往复循环的免疫细胞之间没有固定的有线”连接。这样的一个系统有效运转有赖于不同细胞之间的有序分工合作,信息交换与密切协调。细胞因子（cytokine）是免疫细胞之间以及免疫细胞与其他组织之间相互交换的语言。所谓细胞因子是指是有免疫细胞或非免疫细胞（如血管内皮细胞，表皮细胞和成纤维细胞等）经刺激而合成分泌的一类生物活性分子，他们之间的信息交换与相互调节，参与免疫应答和炎症反应过程。15-1细胞因子的主要特点（GeneralCharacteristicsOfCytokines）内分泌素也具有相对分子质量小，浓度低等特点，能够远距离调解组织器官的功能。细胞因子与与内分泌素不同，他们不由专门腺体分泌，而是来自多种不同的组织和细胞，以近距离调节为主。虽然已经发现200余种细胞因子，从人类基因组计划的测序结果来看，还有更多的细胞因子将被发现，他们具有如下一些基本特征：（1）半衰期短，不在细胞内储存而是在被活化文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.后开始合成并且分泌的。（2）多效（重叠）性(pleiotropism)：多种细胞可以产生同一种细胞因子，一种细胞因子可以对不同细胞发挥不同作用。（3）丰裕性（redundant）：两种以上的的细胞因子具有相同的或者相似的生物学作用的现象比较常见。（4）协同性（synergy）：两种细胞因子同时作用于一个靶细胞的效应大于他们单独效应之和，即为协同作用。（5）拮抗性(antagonism):有是有两种细胞因子有相互抑制的作用，即为拮抗性。（6）网络性：细胞因子能够诱导或抑制其他细胞因子的合成，形成细胞因子功能和调节网络。（7）效应延迟:靶细胞对细胞因子的反应通常发生在几个小时内，需要新mRNA和蛋白质分子的原位合成。（8）效应范围：近距离作用为主。多数细胞因子在血液中是检测不到的，他们发挥作用的方式以旁分泌（paracrine）和自分泌（autocrine）为主，前者指其对临近细胞文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.发挥作用，后者则指作用于分泌细胞自身。只有少数细胞因子能够以内分泌（endocrine）的形式通过循环系统对远距离的细胞发挥作用。干细胞因子（stemcellfactor，SCF）单细胞集落刺激因子（monocytecolony-stimulatingfactor,M-CSF）等几种细胞因子在血液中可以测的并能远距离发挥作用。细胞因子种类繁多，命名方法也不尽统一。许多细胞因子根据其产生细胞而命名。例如，淋巴因子（lymphokine）指由淋巴细胞产生的细胞因子，单核因子（monokine）来自于单核-巨噬细胞。由白细胞（leukocyte）分泌并作用于白细胞的细胞因子统称作interleukine（IL）,取白细胞之间信号分子的意思，中文译作白细胞介素，简称白介素。目前统一命名的白介素有35种。有些细胞因子是按照功能进行分类和命名的.例如干扰素(interferon)是组织细胞在受到病毒感染时合成并释放的一种糖蛋白，因其具有干扰病毒DNA或RNA在在宿主细胞内复制的功能而得名。肿瘤坏死因子（tumorhecrosisfactor，TNF）根据其对肿瘤细胞的杀伤作用而得名。集落刺激因子文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.（colony-stimuatingfactor）取自其刺激干细胞在体外增值并形成集落（colony）的功能。根据细胞因子的功能，可以将它们分为以下几大类：促炎因子，趋化因子，生长因子等。此种分类有助于我们对种类繁多的细胞因子功能的理解，但是应注意许多细胞因子功能的类别的归属并不绝对。几乎所有的免疫细胞都可以通过其所分泌的细胞因子发挥免疫生物学效应。不同类型免疫细胞的细胞因子表达（分泌）谱各具特点，且可能互有交叉。15-2细胞因子受体的分类与命名（ClassificationandNamoclatureofCytokineReceptor）细胞因子受体的名称通常是在细胞因子名称后面加R（receptor）表示，如IL-2R代表IL-2的受体。细胞因子大多由两个亚单位组成,不同细胞因子受体又是共用一个亚单位。根据分子结构受体浆细胞因子受体分为四个家族:Ⅰ型细胞因子受体（classⅠcytokinereceptor），也称红细胞生成素受体家族（hematopoietinreceptorfamily），此类受体的细胞外段有保守的半胱氨酸和Trp-ser-x-trp-ser序列，包括IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-7，IL-9，文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.IL-13，IL-15，GM-CSF,和促红细胞生成素等细胞因子的受体。Ⅱ型细胞因子受体家族（classⅡcytokinereceptor）,也称干扰素受体家族（interferonreceptorsfamily），包括IFN-α,INF-β,INF-γ和IL-10受体，此类受体的细胞外段有保守的半胱氨酸但无Trp-Ser-X-Trp-Ser序列.Ⅲ型受体以TNF受体超家族(TNFR-SF)为主,包括TNF受体(TNF-RⅠ和TNFR-Ⅱ),神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)受体CD40分子(为激活B细胞和巨噬细胞的重要膜分子)和Fas分子(介导细胞发生调亡),CD30和CD27等多种膜分子。每个成员的胞外区均带有3-5个40个氨基酸残基组成的重复单位，其中都带有4-6个保守的半胱氨酸残基。Ⅳ型则为趋化因子受体家族（chemokinereceptorfamily），是G-蛋白偶联受体，为7次跨膜蛋白，和相应的配体结合后经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学作用。IL-8,MIP-1和RANTES的受体均属此类受体。CCR5和CXCR4是HIV在巨噬细胞和T淋巴细胞上的辅助受体，HIV借助它进入细胞造成原发性感染。在体外实验中，CCR5的小分子拮抗剂可抑制HIV感染巨噬细胞，编码CCR5的基因具有多态性。某些个体的CCR5由于缺失32个碱基而发生移码突变，仅表达无功能文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.的CCR5，这种个体可在一定程度上抵抗HIV的感染。Ⅰ型细胞因子是多亚单位受体Ⅰ型细胞因子受体家族的多数成员属多亚单位受体，其中一种亚基是细胞因子结合亚单位，另一种是信号转到亚单位。多种Ⅰ型细胞因子受体有共用的细胞因子转导亚单位.如人的IL-3,IL-5和GM-CSF受体均由α和β亚单位组成,其中α亚单位是细胞因子结合单位,结构各异;β亚单位是三种细胞因子共用的信号转导亚单位。因此，IL-3,IL-5和GM-CSF在功能上有很大重叠性，如GN-CSF和IL-3均可作用于造血干细胞；IL-3，IL-5和GM-CSF均可刺激嗜酸性粒细胞增殖和嗜碱性粒细胞脱颗粒。IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15都有相同的信号转导亚单位（γ链）。位于X-染色体上的γ链基因缺陷是X-性连锁中正联合免疫缺陷病（X-linkseverecombinedimmunodeficiency，X-SCID）的一种病因，这类患者由于IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15受体介导的细胞信号转导发生严重的障碍，造成细胞免疫和体液免疫的严重缺陷。IL-2受体蛋白是由α，β和γ链组成的三聚体，其中β和γ链为IL-2和IL-5的共用链。静息的T细文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.胞表面组成性表达IL-2受体的β和γ链，此时的受体对IL-2亲和力低。T细胞活化后，IL-2Rα链快速表达，与β和γ链共同形成完整的复合物，这种完整的三聚体受体具有对IL-2的高亲和力。在抗原的刺激下，活化的T细胞分泌IL-2作用于自身IL-2受体，通过分泌作用，促进活化细胞的增殖。肿瘤坏死因子受体可发挥免疫调剂作用肿瘤坏死因子受体家族的CD40和Fas蛋白具有重要的免疫调剂作用。CD40表达在B细胞和巨噬细胞的表面。效应性T细胞表达CD40L和FasL。T细胞CD40L结合B细胞的CD40刺激B细胞增生并发生免疫球蛋白的类型转换（isotypeswitching）。T细胞CD40L结合巨噬细胞CD40可刺激巨噬细胞分泌TNF。Fas蛋白和FasL结合后启动表达Fas的细胞凋亡，表达FasL的CTL可清除表达Fas的淋巴细胞，这是一种重要的免疫应答的负反馈调剂机制。细胞因子受体的可溶性形式许多细胞因子如IL-1，IL-2，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，G-CSF,GM-CSF,INF-γ和TNF的受体有游文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.离形式，即可溶性细胞因子受体（solublecytokinereceptor）。可溶性的细胞因子受体可作为相应细胞因子的运载体，也可与相应的模型受体竞争配体而起到抑制作用。此外，检验某些细胞因子的水平有助于某些疾病的诊断及病程发展和转归的监视。细胞因子受体的天然拮抗一些细胞因子的受体存在天然拮抗剂，如IL-1受体的拮抗剂（IL-α）是一种由单核巨噬细胞产生的多肽，可以结合IL-1受体，从而抑制IL-1α和IL-1β的生物活性。有些病毒产生的细胞因子结合蛋白也是细胞因子的拮抗剂，如痘病毒产生的TNF和IL-1结合蛋白可抑制或消除TNF和IL-1的致炎症作用。15-3主要有固有免疫细胞产生的细胞因子（CytokineProducedBytheinnateImmuneCells）所谓的促炎细胞因子(pro-inflammatorycytokine)指在炎症过程中发挥重要促进作用的细胞因子,包括IL-1,IL-6,IL-17,IL-18,INF-α和INF–γ等。固有免疫细胞（如单核巨噬细胞和NK细胞）不文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.仅是促炎细胞因子的主要分泌者，也是促炎细胞因子的靶细胞。巨噬细胞在病原体或者组织损伤的刺激下产生的细胞因子包括IL-1，IL-6，IL-8和TNF-α等。NK细胞的主要功能是杀伤被病毒感染的宿主细胞以及肿瘤细胞，但是NK细胞被激活后分泌大量的细胞因子，是组织中IFN-α和TNF-γ的主要来源之一，NK细胞依其发挥免疫调剂作用。白介素1（IL-1）人IL-1分为IL-1α和IL-1β两种，分别有159和153个氨基酸残基，IL-1β分子结构较为独特，由12个β片层折叠袢叠组成四面体样结构。虽然两者的氨基酸同源性只有26%，但其所结合受体以及所发挥的生物学作用几乎是相同的。他们是固有免疫应答过程中最为重要的调剂因子之一。IL-1,IL-6和TNF-α是发生微生物感染后宿主急性期反应的主要介导者。IL-1能够作用于抗原呈递细胞，诱导其上调MHCⅡ，粘附分子以及IFN-γ受体的表达水平。IL-1还能直接作用于T细胞，辅助活化以及启动适应性免疫应答。Ⅰ型IL-1受体（IL-1RⅠ）又称IL-1地亲和力受体，能够与IL-1R附件蛋白（IL-1RacP）结合形成IL-1高亲和力受体，即Ⅱ型IL-1受体（IL-RⅡ）。虽然文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.IL-1RacP不与IL-1直接接触，但能够明显增加IL-1RⅠ与IL-1的亲和力，并起信号转到作用。I-1RⅡ表达与几乎所有的有核细胞表面，由此可见IL-1分子在体内作用广泛。白介素6（IL-6）人IL-6是含有183个氨基酸残基的糖蛋白，由于糖基化和磷酸化的程度不同,不同细胞来源的IL-6的相对分子质量不同。除单核巨噬细胞外，活化的T和B细胞，上皮细胞，内皮细胞，成纤维细胞等也能产生IL-6。IL-6折叠成典型的四柱体结构，其生物学功能广泛，可以通过旁分泌，自分泌和内分泌3种方式发挥作用。IL-6诱导T细