2020年降钙素原指导抗菌药物临床合理应用专家共识

2020年降钙素原指导抗菌药物临床合理应用专家共识中国医药教育协会感染疾病专业委员会抗菌药物合理应用是细菌感染性疾病治疗的核心，近年来，我国临床分离菌株对常用抗菌药物的耐药率呈持续增长的趋势，多重耐药菌越来越常见［1］，治疗难度增加，医疗负担加重。抗菌药物疗程过长是导致耐药的主要原因之一，合理的停药时机仍是临床面临巨大难题。实验诊断技术的快速发展，为抗菌药物合理应用提供了更多的参考依据。降钙素原（PCT）已被广泛应用于细菌感染性疾病诊断和治疗的重要参考指标，PCT在下呼吸道感染和重症监护病房（ICU）重症感染患者抗菌药物治疗疗程中的指导价值逐渐被认可。为充分发挥该炎症标志物的作用，进一步促进我国抗菌药物的合理应用，共识小组广泛征求国内多学科专家意见，并经过多次会议讨论，共同制定了本共识。本共识的适用范围为怀疑或诊断为成人下呼吸道感染和ICU重症感染患者。一、证据等级与推荐等级证据质量等级和推荐强度等级依据推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）系统进行分级，证据等级分高、中、低、极低四级，推荐等级分为强、弱两级。二、PCT在辅助细菌感染性疾病诊断中的应用推荐意见1：临床怀疑不明原因感染及脓毒症时，建议及时行PCT检测，以帮助进一步明确细菌感染性疾病的诊断。（高证据等级，强推荐）生理情况下，PCT由116个氨基酸组成，在甲状腺C细胞中由前体物质（141‑氨基酸）脱去25个氨基酸序列而产生，随后在转化酶的作用下分解生成降钙素（32‑氨基酸）。因而健康成人血清PCT水平很低，通常不超过0.05μg/L。细菌感染时，宿主炎症应答产生的促炎因子诱导甲状腺以外的组织（如肝脏、肺、肠道等）合成PCT，由于这些组织细胞中缺乏分泌颗粒和转化酶，PCT未经处理即以原形释放入血，从而导致血清浓度显著升高。病毒感染时，机体释放的γ干扰素可抑制PCT的产生，因此，PCT是细菌感染较为特异的炎症标志物。动力学数据显示，细菌感染可快速诱导PCT产生，2~6h即可升高，12h达峰，临床怀疑是细菌感染性疾病的患者及时检测PCT，有助于细菌感染性疾病的早期诊断。推荐意见2：对于疑似为下呼吸道感染的患者，当PCT≥0.25μg/L，提示细菌感染的可能性高，建议启用经验性抗菌治疗。（低证据等级，弱推荐）下呼吸道感染主要包括社区获得性肺炎（CAP）、急性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）等，鉴别是否存在细菌感染和可能的病原体种类对于决定是否使用抗菌药物具有重要参考价值。细菌感染患者PCT水平往往高于非细菌感染患者，一项荟萃分析显示，PCT鉴别细菌（含不典型病原体）和非细菌感染的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.72，其中，细菌感染较不典型病原体（军团菌除外）感染升高更为显著。Rodríguez等使用0.25μg/L作为临界值评估流行性感冒患者是否合并细菌感染时，阴性预测值可达92%。在观察性研究中，因使用的临界值不同，相应敏感性和特异性变化较大。几项下呼吸道感染的随机对照研究［10‑12］参考临界值0.25μg/L判断细菌感染可能性，以及是否建议启动抗菌治疗，结果显示，PCT指导下的抗菌治疗，抗菌药物处方率显著下降，且安全性良好。因此，对于疑似下呼吸道感染的患者，当PCT≥0.25μg/L时，提示存在细菌感染的可能大；但将PCT用于排除诊断时需谨慎，因此，即使PCT0.25μg/L，而临床高度怀疑细菌感染时，仍可启动经验性治疗，并及时复查PCT。推荐意见3：对于怀疑脓毒症的患者，应立即启动经验性抗菌治疗。PCT≥0.5μg/L时，有助于脓毒症诊断（高证据等级，强推荐），高水平PCT（尤其10μg/L时）提示革兰阴性菌感染可能性更高。（低证据等级，弱推荐）PCT是脓毒症较为特异的炎症标志物，在全身炎症反应综合征（SIRS）的患者中，早期识别细菌感染的效能优于C反应蛋白（CRP），与序贯器官衰竭评分（SOFA）有较好的相关性，有助于病情严重程度评估。一项纳入3244例患者的荟萃分析显示，PCT诊断脓毒症的AUC可达0.85。目前普遍使用的诊断脓毒症的临界值为0.5μg/L。大多数脓毒症患者病情进展迅速，有效抗菌治疗的延迟将导致病死率增加，因此，怀疑是脓毒症的患者应立即启动经验性治疗，不应等待PCT检测结果而延误最佳治疗时机。若PCT低水平，则考虑复测，并排查其他可能诊断。不同病原体诱导的宿主应答有所不同，PCT水平也呈现不同程度的升高。革兰阴性菌细胞壁中的脂多糖导致促炎因子大量释放，进而诱导PCT合成，因此，革兰阴性菌血流感染患者PCT水平较革兰阳性菌血流感染患者升高更为显著。一项纳入4858例患者的观察性研究显示，PCT预测革兰阴性菌菌血症AUC为0.72，最佳临界值为10μg/L，其中以大肠埃希菌和其他肠杆菌细菌菌血症升为显著。不同研究报道的PCT水平差异较大，考虑到重症患者对诊断指标的准确性要求更高，因此，PCT高水平提示革兰阴性菌感染可能性更高，为病原体的鉴别提供参考，但尚不足以指导治疗决策。真菌引起的血流感染时，PCT也可升高，但升高幅度不如革兰阴性菌，初始经验性治疗后PCT未明显下降，应结合患者免疫状况、基础疾病等合并因素及其他检查结果，警惕真菌感染可能。推荐意见4：存在院内感染风险的患者，如接受长期机械通气、外科手术治疗、留置动脉或静脉导管等，建议动态监测PCT变化。若出现PCT显著升高提示细菌感染可能，应结合临床，及时予以抗菌药物治疗。（中证据等级，强推荐）尽管重症感染患者不建议等待PCT检测结果来决定是否启动抗菌治疗，但是对于有院内感染风险的患者，如接受长期机械通气、留置静脉或动脉导管、手术或创伤等，常规监测PCT对于院内细菌感染的早期发现和及时干预仍有积极作用。推荐意见5：PCT检测不能取代微生物学检查，病原微生物仍是细菌感染诊断的金标准，因此，怀疑细菌感染时应在抗菌药物使用前合理留取标本送检。（高证据等级，强推荐）三、PCT在指导抗菌药物停药中的应用推荐意见6：已启动抗菌治疗的患者，建议合理监测PCT的动态变化，及时评估治疗疗效（高证据等级，强推荐）。ICU感染患者推荐每24h监测，PCT无明显下降或不降反升，需积极寻找原因，考虑调整治疗方案；非重症下呼吸道感染患者可适当降低监测频率至48~72h。（低证据等级，强推荐）PCT消除迅速，半衰期为20~24h。PCT水平与感染严重程度相关，监测其动态变化趋势能够及时反映治疗应答。随着有效的抗菌治疗，PCT水平逐步下降；PCT下降不明显，或不降反升，往往提示疗效不佳或无效，需考虑调整治疗方案。脓毒症治疗3d后，PCT下降不到80%的患者28d病死率是下降超过80%的患者的两倍（P=0.001）。尽管初始PCT水平有助于评估预后，但治疗期间的下降速度对预后判断的价值更大。因此，建议结合PCT动力学特点和病情的严重程度，合理监测。ICU重症感染患者每24h监测，有助于及时了解患者病情变化；下呼吸道感染的住院患者经验性治疗48~72h应进行疗效评估，基于临床症状和体征、影像学改变、PCT等炎症标志物水平的变化，调整治疗药物；门诊的轻症患者可不必常规动态监测，若治疗48~72h后症状不缓解，可复查PCT。需要指出的是，病程的早期PCT可能不升高或仅轻度升高，如有必要，考虑6~24h复查。推荐意见7：对于非重症下呼吸道感染患者，当PCT下降至0.25μg/L或峰值浓度80%以下，且病情稳定的情况下，建议停用抗菌药物。（高证据等级，强推荐）抗菌治疗的疗程往往依赖于经验判断，需结合致病菌种类、耐药情况、感染严重程度和治疗应答等综合评估。延长治疗时间是否能够降低治疗失败率和复发率尚不明确，但增加不必要的抗菌药物暴露，可增加耐药风险。在现有感染生物标志物中，PCT检测已被大量指导抗菌药物停药，有助于优化抗菌药物疗程和个体化诊疗，且使用方便快捷。对于正在接受抗菌治疗的下呼吸道感染患者，当PCT下降至0.25μg/L或峰值浓度80%以下，且病情稳定的情况下，可考虑停药，从而显著缩短抗菌药物治疗时间，对抗菌药物合理应用具有积极作用（表2）。近期一项Cochrane的系统评价，分析了26项已发表的随机对照临床研究的6708例急性呼吸道感染患者的数据，结果显示，与常规治疗组相比，PCT组平均抗菌药物暴露时间显著缩短（P0.001），抗菌药物相关不良事件发生率更低（P0.001），且未增加治疗失败率（P=0.068）。其中，AECOPD和急性支气管炎的患者获益最大。随机对照研究的结论在后续大规模“真实世界”研究中也得以验证。推荐意见8：对于正在接受抗菌药物治疗的ICU重症感染患者，当PCT下降至0.5μg/L或峰值浓度80%以下，建议抗菌药物停药。（高证据等级，强推荐）deJong等的研究是迄今为止规模最大的一项多中心临床研究，共入组1546例ICU疑似或确诊细菌感染的重症患者，PCT组不仅抗菌药物治疗时间更短（P0.001），同时1年病死率也更低（P=0.019）。入组患者中，49%为医院获得性感染；从感染部位来看，肺部感染占64%。表2PCT指导急性呼吸道感染抗菌药物治疗的RCT发表年份2004200620072008200920092016参考文献Christ‑Crain［10］Christ‑Crain［36］Stolz［11］Briel［39］Schuetz［40］Kristoffersen［41］Corti［42］研究类型aAAABBAA研究对象LRTICAPAECOPDURTI，LRTILRTILRTIAECOPD临界值（μg/L）0.250.250.250.250.25或下降80%0.250.25或下降80%研究结果临床指标例数抗菌药物治疗时间（d，xˉ±s）病死率［例（%）］例数抗菌药物治疗时间（d，xˉ±s）病死率［例（%）］例数抗菌药物处方率［例（%）］6个月病死率［例（%）］例数抗菌药物处方率［例（%）］抗菌药物治疗时间（d，xˉ±s）例数抗菌药物治疗时间［d，M（P25，P75）］例数抗菌药物治疗时间（d，xˉ±s）住院时间（d，xˉ±s）例数抗菌药物治疗时间［d，M（P25，P75）］病死率［例（%）］对照组11912.8±5.54（3）15112.9±6.520（13）10676（72）9（8.5）226219（97）7.1±2.26889（6，11）1076.8±0.96.7±0.8588.5（1，11）2（3）PCT组12410.9±3.64（3）1515.8±5.318（12）10241（40）5（4.9）23258（25）6.2±2.56715（1，8）1035.1±0.75.9±0.8623.5（0，10）1（2）P值0.0300.9500.0010.7300.0010.4090.0500.0500.0500.0070.2200.0170.610注：aA为单中心RCT，B为多中心RCT；PCT为降钙素原；RCT为随机对照研究；LRTI为下呼吸道感染；URTI为上呼吸道感染；CAP为社区获得性肺炎；AECOPD为慢性阻塞性肺疾病急性加重因此，对于正在接受抗菌药物治疗的重症感染患者，PCT的动态变化有助于指导停药时机的判断，且安全性良好［44］，还可降低患者整体治疗费用。采用PCT指导治疗下呼吸道感染住院患者的治疗费用较常规治疗方案下降23%，脓毒症患者下降49%。这可能与抗菌药物用量减少、机械通气时间和住院时间缩短等因素有关［45］。不同于下呼吸道感染，重症感染患者一般采用更高的停药临界值（0.5μg/L或降至峰值浓度80%以下）（表3）。表3PCT指导重症感染患者抗菌药物治疗RCT发表年份2009200920102011201320162019参考文献Stolz［46］Hochreit［47］‑erBouadma［48］Maravić-Stojko［49］‑vićDelibera［50］‑todeJong［43］Jeon［51］研究类型aBABAABB研究对象VAP外科脓毒症ICU疑似细菌感染心脏手术后感染脓毒症重症感染脓