第6讲.药物过量

1第六章:常见药物过量的救治(2004级本科生教案4学时07.9)李焕德中南大学临床药学教研室中南大学湘雅二医院2内容提要1.药物.毒物与中毒的概念2.毒物的分类与毒性分级3.毒物的体内过程及中毒的发病学4.中毒的流行病学5.毒物分析—识毒的重要手段6.解毒治疗与抢救7.总结31.药物.毒物与中毒的概念*药物---WHO的定义任何以有利于接受者为目的,或用于改变.探究生理系统病理状况的物质或产品4*毒物---在一定条件下,不论以何种方式,小剂量作用于机体,引起生物学系统有害反应或危害生命,严重损害机体功能,导致机体发生病理变化的任何物质1.药物.毒物与中毒的概念5*毒物药物---WillamWithering说：小剂量的毒物是最好的药物,有效的药物用过了量就成了毒物---Paracelsus说：所有东西都是有毒的，没有一样是无害的,只是剂量决定某些东西无毒1.药物、毒物与中毒的概念6*中毒---毒物进入体内,产生毒性作用,使机体功能障碍,引起疾病或死亡称为中毒1.药物.毒物与中毒的概念7*急性中毒---大量毒物快速进入体内,引起一系列中毒症状,甚至死亡*慢性中毒---少量毒物多次逐渐进入机体,经过积蓄,达到中毒浓度,出现中毒症状者1.药物、毒物与中毒的概念82.毒物的分类与毒性分级*法医角度分为---挥发性毒物---非挥发性毒物---杀虫剂、杀鼠剂---金属毒物---气体毒物与水浸出性毒物92.毒物的分类与毒性分级*对机体的侵害情况分为---腐蚀性毒物---毁坏性毒物---功能障碍性毒物102.毒物的分类与毒性分级*使用范围及用途分为---工业性毒物---农业性毒物---药物性毒物---植物性毒物---动物性毒物---日常生活性毒物112.毒物的分类与毒性分级毒物的毒性分级12表1:急性毒性四级分类毒性指标剧毒高毒中等毒低毒经口LD50（mg/kg）＜5050-500-＞5000吸入LC50（mg/L）＜0.20.2-2-＞20经皮LD50（mg/kg）＜200200-2000-＞20000眼刺激腐蚀角膜混浊未见角膜混浊未见刺激皮肤反应腐蚀严重刺激中等刺激轻度刺激13表2.毒物急性毒性分级（WHO）毒性分级大鼠1次经口6只大鼠吸入4兔经皮LD50对人可能致死的估计量LD50(mg/kgh，死亡2-4只(mg/kg体重)g/kg体重总量体重)的浓度(ppm)(g/60kg体重)剧毒1＜10＜5＜0.050.1高毒1-10-5-0.05-3-中等毒50-100-44-0.5-30-低毒500-1000-350-5-250-微毒5000~10000~2180~＞15＞100014表3.农药急性毒性分级暂行标准Ⅰ(高毒)Ⅱ(中毒)Ⅲ(低毒)大鼠经口LD50（mg/kg体重）＜5050-500＞500大鼠经皮24hLD50（mg/kg体重）＜200200-1000＞1000大鼠吸入1hLC50（mg/m3）＜22-10＞10鲤鱼TLm48＜11-10＞10注：①评价农药急性毒性大小，应依据经口、经皮及吸入等急性毒性毒性综合考虑与分级。②TLm48：为48小时的半数耐受限度15表4.工业毒物急性毒性分级毒性分级小鼠1次经口小鼠吸入2h兔经皮LD50LD50（mg/kg）LC50（ppm）（mg/kg）剧毒＜10＜50＜10高毒11-10051-50011-50中等毒101-1000501-500051-500低毒1001-100005001-50000501-5000微毒10000＞50000＞500016表5.食品毒物急性毒性六级分级标准急性毒性分级大鼠经口LD50（mg/kg）大约相当体重为70kg人的致死剂量6级（极毒）＜1稍尝，＜7滴5级（剧毒）1-507滴-1茶匙4级（中等毒）51-5001茶匙-35g3级（低毒）501-500035-350g2级（实际无毒）5001-15000350-1050g1级（无毒）＞15000＞1050g173.毒物的体内过程及中毒的发病学*毒物的体内过程皮肤粘膜呼吸道消化道:主要的中毒途径表皮汗腺W/O分配相等的毒物易吸收表皮面积大,直接进入血液与粘度与分子量有关毒物的吸收18毒物的转运过程暴露位点皮肤.胃肠道.呼吸道.注射/叮咬位点.胎盘毒物转运吸收分布到靶部位重吸收进入大循环前消除增毒作用由靶位向外分布排泄解毒作用终毒物靶分子(蛋白质.脂质.核酸大分子复合物)靶部位193.毒物的体内过程及中毒的发病学*毒物的分布--开始时血液丰富的器官分布较多,然后按毒物与器官组织的亲和力大小进行再分布,如：铅、氟选择性分布到骨骼,DDT、多氯联苯等分布于脂肪,而某些药物则易于进入中枢203.毒物的体内过程及中毒的发病学Ⅰ相反应（氧化、水解、还原）一般情况下毒物毒性↓Ⅱ相反应,与内源性物质结合,水溶性,极性↑易于排出毒物的代谢213.毒物的体内过程及中毒的发病学*代谢是解毒过程≠解毒非那西丁氨苯乙醚，毒性↑对硫磷对氧磷，毒性↑[O][O]223.毒物的体内过程及中毒的发病学*水解是多数有毒药物体内降解的主要途径异烟肼异烟酸毒性↓普鲁卡因氨基七苯甲酸二乙氨基乙醇氨基甲酸酯类农药苦杏仁主要胃肠道酶的成分苦杏仁苷作用下析出氢氰酸毒性↓水解失效，毒性↓[H2O][H2O][OH-][H2O]毒性↑233.毒物的体内过程及中毒的发病学肾.尿胆汁.粪便肺.呼吸汗液乳汁唾液毒物的排泄24外来化合物在体内的转运过程简图外来化合物消化道粪皮肤等呼吸道全身循环结合型游离型组织（贮藏）靶器官（损害）肝胆汁再吸收肾肺分泌物尿呼出气汗.乳汁等（排泄）253.毒物的体内过程及中毒的发病学*中毒的发病学--对物质代谢和能量代谢的影响糖代谢——如CCl4对肝的损伤脂肪代谢——二硫化碳蛋白质代谢——黄曲霉素B1影响肝脏的亚细胞结构能量代谢——氰化物抑制呼吸链26暴露后产生毒性的潜在阶段毒物运输改变生物环境与靶分子反应细胞功能丧失产生毒性作用修复失败27毒物与靶分子的反应过程靶分子的属性*反应性*易接近性*关健功能1靶分子终毒物结果*功能障碍*结构破坏*新抗原形成2反应类型*共价结合*非共价结合*去氢作用*电子转移*酶促反应283.毒物的体内过程及中毒的发病学*局部作用---如强H+、强OH-及腐蚀性毒物293.毒物的体内过程及中毒的发病学*对生物膜的损害---对膜脂质过氧化作用坏死作用机制CCl4BrCCl3.氟烷等---对膜蛋白的作用,铅抑制膜蛋白的Na+-K+ATP酶，Hg+、SO2等---膜结构的通透性改变汞.铅.镉等303.毒物的体内过程及中毒的发病学*对酶系统的干扰作用加速代谢（解毒）酶的诱导加速毒性更大的代谢物生成313.毒物的体内过程及中毒的发病学酶活性的抑制*CO抑制Fe2+→Fe3+*与-HS活性中心的结合*有机磷使胆碱酯酶失活*氟化和与辅酶A结合*干扰三羧酸循环*与基质竞争同一种酶*与酶的激活剂如Mg2+结合323.毒物的体内过程及中毒的发病学*对细胞大分子的影响---某些毒物可以嵌入DNA中干扰蛋白质的合成，如环化剂、抗肿瘤药物333.毒物的体内过程及中毒的发病学*对神经传导的干扰--阻断神经递质作用--起假递质作用--影响递质的合成.释放.再摄取34353.毒物的体内过程及中毒的发病学*阻止氧的吸收和利用---CO与血红蛋白结合抑制携氧能力,NO2-芳香硝基类化合物可使血红蛋白失去释放氧的能力36毒性发展的第三阶段靶分子效应作为效应的决定因素靶分子的作用细胞调节(信号)细胞维持基因表达的调节障碍瞬间细胞功能的调节障碍损害内部的维持损害外部的维持不适当细胞分裂形成肿瘤凋亡退化,形成畸胎蛋白合成如过止氧化物酶体增生不适当的神经肌肉活动震颤,抽搐,痉挛,心律失常昏迷状态,麻痹,感觉异常损害ATP合成钙离子调节蛋白合成细胞损伤/死亡维管功能膜功能损害综合功能系统,如止血功能障碍出血374.中毒的流行病学*本中心参与救治的中毒事件---1995省商检局108人亚硝酸钠中毒---1997江西上高县40多人氟乙酰胺中毒---1997安仁县400多名中学生砷中毒---1998安乡县100多名中学生氟乙酰胺中毒---1998韶山80多名中小学生鼠药中毒384.中毒的流行病学*近年我省发生的中毒事件---2001.12宜章利民学校有机磷中毒50人---2001.7永顺县毒鼠强中毒5人,死亡2人---2001.10双峰三中206人中毒,敌鼠钠---2002.1临湘市育才学校92人中毒毒鼠强---2002.6新邵县言栗中学128人中毒毒鼠强394.中毒的流行病学---2002.8浏阳田家炳中学42人中毒,蔬菜中残留有机磷农药---2002.8株洲中南林学院53人中毒毒鼠强---2002.11常德一中、牛鼻滩中学193人毒鼠强404.中毒的流行病学1990.1-1994.5毒物分析的种类及分布李焕德等.中国药学杂志，1995；6（1）：27药物类型药物名称品种例次（%）镇静催眠药、抗焦虑药抗癫痫药抗精神病药物抗抑郁、抗躁狂药其它总计巴比妥类（苯巴比妥）苯二氮卓类其它苯妥英、卡马西平丙咪嗪、阿米替林、碳酸锂、多虑平171274123415(3.6)190(46.1)17(4.1)19(4.6)116(28.2)23(5.6)32(7.8)412常见中毒药物的种类分布414.中毒的流行病学1992年统计中毒药物种类及病例分类李焕德等.中国急救医学，1992；12（6）：1药物类型病例数百分率（%）安定类抗精神病药物类抗抑郁药物类其它镇静催眠药异烟肼砷化物农药类原因不明281434743441.820.94.505.9710.455.974.505.97424.中毒的流行病学1994年统计中毒药物种类及病例分类李焕德等.中国药学杂志，1994；29（7）：435药物类型病例数百分率（%）镇静催眠药抗精神病药物类抗抑郁药物类抗癫痫药农药砷化物原因不明的昏迷其它总计641443545210163.3713.863.962.974.953.964.951.98100434.中毒的流行病学我院1999年统计结果1999年体内药物分析总例数429TDM例数中毒药物分析例数安定舒乐安定氯丙嗪氯氮平农药、灭鼠药其它未测到260169253355123260（35.5%）58444.中毒的流行病学益阳中心医院的统计结果药物中毒病人总例数168中枢神经系统药物中毒其中安定类7739（50.9%）455.毒物分析--识毒的重要手段*医药化学工业的高速发展1999.11全球注册化学品1000多万种常用者8万多种医源性过量或错用药物滥用误用.自杀.投毒.生产性中毒5-7人/年,死亡率约10%465.毒物分析--识毒的重要手段*面对中毒者医师需回答的问题---病人服用了何种毒物---服用了多少量---进入了血液中的毒物有多少---该毒物的体内过程---怎么抢救？需要血液净化吗？475.毒物分析--识毒的重要手段*回答与解决的办法---病史的了解---收集并了解残留物---医师的经验---临床症状---直接而可靠的证据—毒物分析485.毒物分析--识毒的重要手段*体内毒物分析的临床意义---定性分析的意义---为诊断提供直接依据---作为临床差错事故的鉴定依据495.毒物分析--识毒的重要手段*定量分析的意义---血液中毒物的定量,了解中毒的程度---了解该毒物的体内过程---尿液中毒物的定量,了解肾排出量及功能---胃液中毒物的定量,了解服用量及洗胃完全与否---透析液中的定量,了解该毒物的透析效果---混合中毒的诊断505.毒物分析--识毒的重要手段我们已建立的方法与能分析的毒物分析方法毒（药）物种类HPLC氨基甲酸酯类.抗抑郁药.抗精神病药.抗癫痫药.镇静催眠药、心血管用药、抗组胺药、激素GC氨基甲酸酯类、抗精神病药、镇静催眠药、醇类UV氨基甲酸酯类AAS锂盐、As、Hg、Pb等重金属515.毒物分析--识毒的重要手段同一条件下8类42种药物的HPLC分析药物类型药名相对保留时间最低检测浓度(ng/ml)氨基甲酸酯速灭威0.51500类农药西维因0