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007-01卫生毒理学第一单元卫生毒理学基本概念毒理学是研究外源化学物对生物机体的损害作用及其作用机制的科学。毒理学的职能主要有二：①外源化学物对机体产生有害作用的性质；②评价有害作用在特定接触条件下发生的机会。目的：为制订防止外源化学物对机体产生危害的措施提供科学依据。一、毒物、毒性和毒性作用（一）概念1.外源化学物、毒物和毒性（1）外源化学物、毒物外源化学物是存在于人类的环境中，可由外界环境通过一定的途径与机体接触并进入机体，并呈现一定的生物学作用。外源化学物、化学物和外源化学毒物在此具有相同的含义。毒物在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。在毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，使二者之间发生互变的重要条件是剂量。只要达到一定数量，任何物质对机体都具有毒性。Paracelsus说：化学物质本身并非毒物，只有在一定剂量下才变成毒物。毒性还与物质与机体接触的途径和频率有关。按化学物的用途及分布范围，可将毒物分为：工业毒物、环境污染物、食品中有毒成分与添加剂、农用化学物、嗜好品与日用化学品、天然毒素、医用药物、军事战剂、放射性核素等。（2）毒性是物质对机体造成损害的能力。（3）中毒是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。根据病变发生的快慢，中毒分为急性中毒、慢性中毒、亚急性中毒。2.有害作用外源化学物的毒性作用又称为毒效应或损害作用，是外源化学物对机体所致的不良或有害的生物学改变。损害作用具有下列特点：（1）机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。（2）机体功能容量降低或机体对外加应激的代偿能力降低。（3）机体维持稳态能力下降。（4）机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。（二）研究方法1.体内试验也称为整体动物试验。实验多采用哺乳动物，常用8种：大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、仓鼠、狗、雪貂（白鼬）和猴等。其结果原则上可外推到人。2.体外试验利用游离器官、培养的细胞进行，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入研究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并且难以研究慢性毒作用。3.人体观察（急性中毒事故、受控的临床实验），可以直接获得关于人体的毒理学资料，临床毒理学主要研究仅限于低浓度、短时间的接触，并且毒作用应有可逆性。4.流行病学研究对人群的直接观察中取得动物实验所不能获得的资料，优点是接触条件真实。但流行007-01卫生毒理学病学研究干扰因素多。（三）选择毒性和靶器官1.选择毒性系指一种化学物只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官有毒性，而对其他组织器官不具毒性作用。2.靶器官外源化学物可以直接发挥毒作用的器官。毒作用的强弱主要取决于该物质在靶器官中的浓度。但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所。（四）毒性作用分类化学物的毒性作用可根据其特点、发生的时间和部位进行分类。1.速发与迟发作用速发作用指某些化学物与机体接触后在短时间内出现的毒效应。迟发作用指机体接触化学物后，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应。2.局部与全身作用局部作用指发生在化学物与机体直接接触部位处的损伤作用。全身作用是指化学物吸收入血后，经分布过程到达体内其他组织器官所引起的毒效应。3.可逆与不可逆作用可逆作用指停止接触化学物后，造成的损伤可以逐渐恢复。不可逆作用是指停止接触化学物后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重。4.过敏性反应过敏性反应也称变态反应，是一种有害的免疫介导反应。该反应与一般的毒性反应不同，需要有致敏和激发两次接触，不呈典型的S型剂量-反应曲线。5.特异体质反应特异体质反应是指某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学物表现出异常的反应性。（五）生物学标志生物学标志（biomarker）是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分3种。1.接触生物学标志是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或其与内源性物质的反应产物，作为内剂量（吸收剂量）、靶剂量或生物效应剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。2.效应生物学标志指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，对健康有害效应的信息，包括反映早期生物效应标志、结构和／或功能改变标志、疾病标志3类。3.易感性生物学标志是个体对外源化学物的敏感性异常增高的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。（四）损害作用与非损害作用损害作用是指引起机体的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外加环境应激的反应能力，易感性增高。非损害作用指机体发生的生物学变化应在机体代偿能力范围之内，机体维持体内稳定的能力不应有降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。二、剂量-反应关系（一）剂量反应关系的概念1.剂量剂量可指外源化学物的数量：①给予机体的数量，即接触的数量；②吸收进入机体数量；③在靶器官作用部位的浓度或含量。007-01卫生毒理学由于后两种剂量不易测定，所以剂量一般指给予或接触的数量，剂量的单位是以mg/kg体重表示。提及剂量时，应说明接触途径。2.反应可分为两类：①效应，即量反应，属个体反应，指化学物与机体接触后引起的生物学改变强度，此类效应的观察结果属于计量资料，可以某种测量数值表示。②另一类反应属于计数资料，称为质反应，属群体反应，只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等。3.剂量反应关系剂量-反应关系表示化学物的剂量与反应（某个体生物学改变强度或某一群体中反应的发生率）之间的关系。4.剂量-反应（效应）曲线剂量-反应关系可以用曲线表示，即以表示反应强度的计量单位或百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。常见的剂量-反应（效应）曲线有直线、抛物线、S形曲线三种形式。（二）剂量反应曲线的转换s形曲线可以是对称还是非对称的。对非对称S形曲线，把横坐标改为对数剂量，再把纵坐标改为概率单位，即可成为一条直线。转换得到的直线可以建立数学方程，计算出曲线斜率及各剂量对应的反应率，全面反映化学物的剂量反应特征。三、表示毒性常用参数（一）致死剂量或浓度1.半数致死剂量（LD50）是指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。它是一个经过统计处理计算得到的数值。还要求出95%可信限。2.绝对致死量（LD100）是指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。3.最小致死剂量（MLD，LD01）是指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。4.最大耐受剂量（MTD，LD0）是指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。（二）观察到有害作用的最小剂量（LOAEL）是在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种损害作用的最低剂量。（三）未观察到有害作用剂量（NOAEL）是在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体可检测到的损害作用的最高剂量或浓度。（四）有害作用阈值有害作用阈值为一种物质使机体刚开始发生效应的剂量，即稍低于阈值时效应不发生，而稍高于阈值时效应将发生。有害作用阈剂量应该在实验确定的NOAEL和LOAEL之间。（五）安全限值安全限值是指为保护人群健康，对环境介质（空气、水、食物、土壤等）中与人群身体健康有关的各种因素（物理、化学）所规定的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此值，对个健康的危险是可忽略的。安全限值可以是每日容许摄入量（ADI、最高容许浓度（MAC）、参考剂量（RfD）等。制定安全限值是从得到LOAEL或NOAEL除以安全系数。而遗传毒性致癌物和致突变物通常认为是无阈值（零阈值），只能利用实际安全剂量（VSD）的概念。四、剂量-反应关系比较（一）暴露范围和安全范围007-01卫生毒理学1.暴露范围（MOE）2.安全范围（MOS）（二）毒作用带1.急性毒作用带（Zac）2.慢性毒作用带（Zch）A1型题1.毒物是（）A.动植物中的天然毒素以及有毒的矿物质B.对大鼠经口LD50500mg／kg的物质C.凡能对机体产生功能和（或）器质损害的物质D.具有致畸、致癌、致突变的效应的物质E.一定条件下较小剂量即能对机体发生损害的物质[答疑编号501110010101]『正确答案』E2.损害作用所致机体生物学改变不包括（）A.机体正常形态、生长发育过程受到影响、寿命缩短B.机体功能容量如进食量降低C.对外加应激的代偿能力降低D.机体维持稳态能力下降E.对其他环境有害因素的易感性降低[答疑编号501110010102]『正确答案』E3.下列有关LD50的叙述不正确的是（）A.使一半受试动物死亡的剂量B.通常以mg/kg体重表示C.是化学物急性毒性分级的依据D.与染毒途径无关E.与动物种属有关[答疑编号501110010103]『正确答案』DB1型题（4～6题共用备选答案）A.内剂量生物标志物B.生物效应剂量标志物C.早期生物学效应生物标志物D.结构和（或）功能改变生物标志物E.易感性标志物007-01卫生毒理学4.多环芳烃PAH-DNA加合物（）[答疑编号501110010104]『正确答案』B5.血清AFP（甲胎蛋白）的出现（）[答疑编号501110010105]『正确答案』C6.DNA修复酶缺陷（）[答疑编号501110010106]『正确答案』E第二单元化学毒物的生物转运一、生物转运的机制（一）生物转运的概念吸收、分布和排泄过程称为生物转运。是外源化学物通过一系列生物膜的过程。是处置的环节之一（处置包含生物转运--吸收、分布、排泄，和生物转化--代谢两个环节）。（二）被动转运包括简单扩散、滤过和易化扩散三种。1.简单扩散简单扩散又称脂溶扩散，指外源化学物从浓度高侧直接穿过生物膜向浓度低侧进行的扩散性转运，是外源化学物通过生物膜的主要方式。不耗能，无载体。扩散速率浓度梯度正比，还有其他影响因素。（1）脂溶性：可用脂／水分配系数表示。该系数越大，越易溶于脂肪，转运的速率越快。（2）解离状态：非解离态的极性弱，脂溶性好，容易跨膜扩散。弱有机酸、有机碱解离态或非解离态的比例，取决于其本身的解离常数pKa和体液的pH。2.滤过透过生物膜上亲水溶性孔道的过程。借助于流体静压和渗透压使水通过膜上的微孔，化学物随之转运。只能通过分子量小于100、不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、CO2等气体分子。3.易化扩散又称载体扩散，系指利用载体由高浓度侧经生物膜向低浓度侧移动的过程。不需消耗能量。（三）主动转运指外源化学物经生物膜由浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。具有下列特点：①需载体；②耗能；③特异选择性，只有具备一定结构的物质才能被转运；④载体可饱和；⑤可出现竞争性抑制。易化扩散和主动转运又合称为载体中介转运。（四）膜动转运膜表面张力改变，流动性、变形运动，引起外包或内凹1.胞吞入胞作用：①吞噬作用；②胞饮作用；2.胞吐出胞作用。007-01卫生毒理学二、吸收、分布和排泄（一）吸收途径和影响因素1.吸收的概念是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面（如皮肤、消化道粘膜和肺泡）的生物膜转运至血液循环的过程。2.吸收途径和影响因素（1）经胃肠道：胃肠道是外源化学物的主要吸收途径。主要是通过简单扩散，仅有少数专用主动转运系统。也可通过胞饮和吞噬作用吸收颗粒状物质。吸收可在任何部位进行。小肠上段是吸收的主要部位。由于小肠具有极大表面积，绒毛和微绒毛可使其表面积增加600倍左右。影响吸收或改变毒性因素：①酸碱度（胃内pH1.0，小肠pH6.6，弱有机酸如苯甲酸，弱有机碱如苯胺）；②解离情况；③胃肠道内容物、④胃排空时间及肠蠕动。首过消除（效应）先通过门静脉系统达肝，经代谢转化后，再进入体循环。降低毒物原型浓度。（2）经呼吸道：空气中的化学物经呼吸道吸收。肺是主要吸收器官。吸收的速度相快，仅次于静脉注射。气态物质（气体、蒸汽）的水溶性影响其吸收部位。易溶于水的气体如氨、氯