抗生素课件

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第11章抗生素一、β-内酰胺类1、青霉素类2、头孢菌素类二、大环内酯类抗生素:红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素三、氨基糖甙抗生素:链霉素、庆大霉素、(卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素)四、广谱抗生素:四环素、氯霉素五、其它:林可霉素、万古霉素、杆菌肽一、β-内酰胺类抗生素(b-lactamAntibiotics)1、青霉素类:天然青霉素(PG)半合成青霉素2、头孢菌素类(共4代);3、β-内酰胺酶抑制剂;4、非典型β-内酰胺类。β-内酰胺类抗生素分类HistoryPaulEhrlich:建立选择性毒性概念;In1928,SirAlexanderFleming:苏格兰生物学家,发现Penicilliumnotatum可使培养的葡萄球菌裂解、死亡。但感染创口涂抹、染菌鼠喂食培养物均无效。健康动物注射:仅仅观察了毒性。停止进一步研究,但在1929年的论文中提及。Fleming’sPetriDishSirAlexanderFleming抑菌圈(ZoneofInhibition)在青霉菌周围无细菌生长抑菌圈无细菌生长是由于青霉菌产生的青霉素扩散造成PenicilliumnotatumStaphylococcusaureusIn1939Florey及Chain:分离获得青霉素。并证实注射Fleming的培养物有效。二战中应用。In1945Fleming、Florey及Chain三人共同获得诺贝尔生理医学奖。但是,青霉素对结核病无效。1939~44A.Schatz:分离出链霉素streptomycinIn1952S.Waksman获诺贝尔生理医学奖。b-内酰胺类抗生素(b-lactamAntibiotics)NSOHNRHHCO2HOpenicillinsNOHNRHHOcephalosporinsSCO2HY青霉素G头孢菌素通过抑制细菌细胞膜上的细胞壁肽聚糖合成酶(又称青霉素结合蛋白,PBPs)的活性而阻碍细胞壁肽聚糖的合成和交联,使细菌胞壁缺损,菌体膨胀裂解、死亡。各种细菌PBPs数目、分子量不同,对β-内酰胺类抗生素的敏感性也不同。哺乳动物无细胞壁,不受β-内酰胺类抗生素的影响,故对机体的毒性极小。(一)β-内酰胺类抗生素作用机制(二)细菌的耐药性机制:1.产生水解酶:细菌能产生β-内酰胺酶(青霉素酶、头孢菌素酶等)使β-内酰胺环裂开而失去活性。2.酶与药物牢固结合:β-内酰胺酶可迅速牢固结合广谱青霉素和第二、三代头孢菌素,使药物滞留于细胞膜外间隙而不能到达靶点(PBPs)发挥抗菌作用,此种耐药性又称“牵制机制”。3.PBPs的改变:耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)具多重耐药性就是由于PBPs改变引起。4.胞壁和外膜通透性改变:使药物的透入减少而耐药。5.自溶酶缺少(三)天然青霉素:青霉素G(PenicillinG)青霉素G(penicillinG)水溶液不稳定,室温中逐渐分解失效,生成抗原性降解产物或聚合物(过敏原),应用时需临时新鲜配制成水溶液,需皮试。①抗G+球菌:高效青霉素G对大多数G+球菌如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、多数金葡球菌等作用强大。1.抗菌谱:窄谱抗菌素(narrowspectrum)②抗G+杆菌:高效白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌均对青霉素G敏感。③抗脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌(G-菌):高效。④抗梅毒、钩端螺旋体:高效。优点:对G+菌的强大杀菌作用;细菌不易产生耐药性;毒性极小。缺点:口服无效(不耐酸),需iv或im;抗菌谱窄;过敏;不耐β-内酰胺酶。2、青霉素G特点:3、青霉素G药动学:不耐酸,口服吸收少,需注射给药。分布广泛:主要分布于细胞外液。能分布于各种关节腔、浆膜腔、肝、肾等组织。脑脊液中的含量较低。但炎症时,透入脑脊液的量可提高并达有效浓度。基本以原形经尿排泄,约90%经肾小管分泌,10%经肾小球滤过。4、青霉素G临床应用:咽炎、扁桃体炎、猩红热;心内膜炎;大叶肺炎;流行性脑膜炎。治疗放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的首选药。与抗毒素(抗血清)合用治疗破伤风杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌感染。5、不良反应:①过敏反应过敏性休克(呼吸、循环、中枢、胃肠道症状)、药疹、溶血性贫血及粒细胞减少等。过敏性休克及其救治:发生率0.004~0.04%。可用0.1%肾上腺素注射液0.5mlsc或im急救,严重者加用氢化可的松和抗组胺药物。②赫氏反应治疗梅毒或钩端螺旋体病时发生。表现:全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等,加重病情,危及生命。③肌注局部可发生周围神经炎。青霉素过敏原因:青霉素具有不稳定的β-内酰胺环,水溶液不稳定,可发生:1、降解反应:生成青霉噻唑酸、青霉烯酸等降解产物;2、聚合反应:生成高分子聚合物。这些致敏原与体内蛋白质结合形成抗原,引起变态反应。(四)半合成青霉素⑴.耐酸青霉素类:品种:青霉素V(苯氧甲青霉素)、非奈西林(苯氧乙青霉素)、叠氮类青霉素、环青霉素。特点:耐酸可口服,但不耐酶。抗菌谱与青霉素G相同,活性较青霉素G弱,故不宜用于严重感染。⑵.耐酸耐酶青霉素类品种:苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林。特点:耐酸、耐酶,口服有效。抗菌活性不及青霉素G。主要用于耐药金葡菌感染以及需长期用药的慢性感染。⑶.广谱青霉素类(broadspectrum)氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxycillin)、匹氨西林(pivampicillin)。特点:耐酸可口服,不耐酶。对G+和G-菌均有杀菌作用。但是对绿脓杆菌无效。临床用途:氨苄西林主要用于伤寒、副伤寒,尿路和呼吸道感染。对慢性支气管炎的疗效不如阿莫西林。⑷.抗绿脓杆菌广谱青霉素类羧苄西林(carbenicillin)、磺苄西林(sulbenicillin)、哌拉西林(piperacillin)、替卡西林(ticarcillin)、阿洛西林(azlocillin)、呋苄西林(furbenicillin)、美洛西林(mezlocillin)特点:不耐酸,不耐酶,不能口服。广谱且对绿脓杆菌作用较强。临床用途:主要用于治疗绿脓杆菌、大肠杆菌及其他肠道杆菌的感染。(五)头孢菌素类抗生素(cephalosporins)第一代头孢菌素药物:头孢噻吩(先锋霉素Ⅰ号)、头孢噻啶(先锋霉素Ⅱ号)、头孢氨苄(先锋霉素Ⅳ号)、头孢脞啉(先锋霉素Ⅴ号)、头孢拉定(先锋霉素VI号)。第一代头孢药物特点:①抗菌谱:对G+菌高效,包括产酶金葡菌,作用小于PG,优于第2~4代头孢;对部分G-菌有效,作用小于第2~4代头孢。对绿浓杆菌、厌O2菌无效。②对G-菌的β-内酰胺酶稳定性差。③有肾毒性。第二代头孢菌素药物:头孢孟多,头孢呋新,头孢克咯。特点:①抗菌谱:抗G+菌作用第1代头孢,抗G-菌活性第1代头孢。但对绿脓杆菌、厌O2菌无效。②对G-菌产生的β-内酰胺酶稳定。③肾毒性第1代头孢。第三代头孢菌素:头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮第三代头孢菌素特点:1、抗菌谱:抗G+菌作用第2代;抗G-菌作用第2代;对绿脓杆菌,厌O2菌有效。头孢他定:最强的抗绿脓杆菌抗生素。2、对β-内酰胺酶稳定性第1代头孢。3、基本无肾毒性。4、可进入脑脊液。第四代头孢菌素:头孢吡肟、头孢匹罗、头孢匹胺抗菌谱和特点:1、对G+、G-均高效。对耐第三代头孢菌素的G-杆菌仍有效。2、对金葡菌、链球菌、绿脓杆菌、克雷伯菌、流杆、嗜血杆菌性肺炎等高效。3、透入脑脊液。4、无肾毒性。头孢菌素临床应用:抗严重细菌感染第一代:用于耐青霉素的金葡菌感染。口服用于轻中度呼吸道,尿路感染。第二代:用于G-菌感染。第三代:用于尿路感染和危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染。第四代:对G+、G-均高效。用于金葡菌、链球菌、绿脓杆菌、嗜血杆菌性肺炎、败血症等。头孢菌素作用特点小结:1、头孢菌素类对β-内酰胺酶一代比一代稳定;2、肾毒性一代比一代低;3、抗G+菌作用一代不如一代,抗G-菌作用一代比一代强;4、第四代对G+、G-的抗菌力都很强;5、第三代和第四代都能透入脑脊液;6、与青霉素类有协同抗菌作用;7、与青霉素有部分交叉耐药现象。(六)β-内酰胺酶抑制剂(Beta-lactamaseinhibitors)常用三种:克拉维酸(Clavulanicacid,棒酸);舒巴坦(Sulbactam,青霉烷砜);三唑巴坦(Tazobactam)。特点:1、抗菌谱广,但抗菌活性低。2、抑制β-内酰胺酶。与青霉素类,头孢菌素类合用有协同作用,使不耐酶抗生素的抗菌谱增广,抗菌作用显著加强。b-lactamaseInhibitors:药物协同作用的范例Augmentin®=amoxicillin+clavulanateUnasyn®=ampicillin+sulbactamNOOHCO2HclavulanicacidOHNSOHCO2HsulbactamOODrugSynergism:1+12协同作用机制(MechanismsofSynergism):1.抑制破坏药物的酶(inhibitionofdrug-destroyingenzyme);2.连续阻断作用(sequentialblocking);3.抑制其他代谢途径的酶(inhibitionofenzymesindifferentmetabolicpathways);4.共同作用于同一靶点(multipledrugsforsametarget).go(七)非典型的β-内酰胺类一、碳青霉烯类(泰宁/泰能)的主要特征:(1)抗菌谱最广的一类抗生素(G+、G-菌、需氧菌、厌氧菌均有抗菌作用);(2)对绿脓杆菌外膜通透力强;(3)最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)接近;(4)对大多数β-内酰胺酶稳定,对超广谱β-内酰胺酶(ESBL)亦稳定;(5)有的结合GABA受体,有一定CNS毒性。亚胺培南(亚胺硫霉素,泰宁/泰能):特点:高效、广谱抗菌、耐酶、不耐酸。泰宁:本品在体内易被去氢肽酶水解失活。所用者为与肽酶抑制剂西司他丁(cilastatin)的复方,称为泰宁/泰能(tienam),稳定性好,供静脉滴注。仅少量进入脑脊液。抗菌谱:G+菌(包括MRSA),G-菌(包括绿脓,军团菌等),厌O2菌均极有效。泰宁临床应用:多种细菌、需氧/厌氧菌的混合感染,尚未确定病原菌前的早期治疗。G+菌、G-菌、厌氧菌所致的呼吸道感染、胆道感染、泌尿系统和腹腔感染、皮肤软组织、骨和关节、妇科感染等。泰宁副作用:1)过敏反应:药疹、瘙痒、荨麻疹。2)胃肠道反应:恶心、呕吐、腹泻。3)肝脏副作用:ALT升高等。二、单环β-内酰胺类抗生素氨曲南(噻肟单酰胺菌素):1、窄谱:对G-菌作用强,对绿脓杆菌有效,但军团菌,厌O2菌耐药。2、耐药性:耐药菌发展慢。3、应用:G-杆菌所致严重感染β-内酰胺类抗生素要求:1.掌握β-内酰胺类抗生素的抗菌机制及耐药机制。2.掌握天然青霉素的主要抗菌谱、体内过程的特点、临床应用及不良反应。3.掌握各类半合成青霉素的抗菌作用特点。4.掌握一~四代头孢菌素的抗菌作用特点及相互区别。5.熟悉β-内酰胺酶抑制剂的作用特点。二、大环内酯类抗生素(Macrolides)大环内酯类抗生素代表药物:红霉素(Erythromycin)药物:红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素。抗菌机制:抑菌抗生素。与细菌核糖体50s亚基结合,抑制转肽作用和mRNA的移位,阻碍细菌蛋白质合成。产生速效抑菌作用。1、红霉素(erythromycin)抗菌谱:似青霉素而稍广。对G+菌作用不如青霉素;对部分G-杆菌(百日咳杆菌、流感杆菌和脑膜炎球菌)、立克次体、阿米巴原虫、滴虫、螺旋体亦有抑制作用。药动学:红霉素不耐酸,碱性环境中抗菌活性强。因此常用口服肠溶制剂。分布广,但不易透过血脑屏障。经胆汁排泄。临床应用:1.支原体肺炎、军团菌病、白喉首选;2.用于

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