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重大药害事件“Anyinjuryresultingfrommedicalinterventionsrelatedtoadrug”定义WHO统计死亡5200万/年药害占1/7我国住院5000万/年药害250万死亡19.2万严重损害50万药害事件泛指由药品使用导致的患者生命或身体健康损害的事件，包括药品不良反应以及其他一切非预期药物作用导致的意外事件。相对于药品不良反应，药害事件概念的内涵和外延都被扩大。国际上将其定义为“anyinjuryresultingfrommedicalinterventionsrelatedtoadrug”，意即药害既包括非人为过失的不良反应，也包括人为过失导致的其他负面药物作用。2国内十大药害事件事件损害原因后果梅花K事件胃痛、呕吐、浑身乏力，肾小管功能障碍综合症非法添加的四环素成分中毒128人关木通事件肾衰竭、尿道癌症马兜铃酸导致肾损害致病人数约10万人奥美定事件炎症、感染、硬结、团块、质硬、变形、移位、残留等聚丙烯酰胺水凝胶在体内降解成单体丙烯酰胺，具有神经毒性、生殖毒性、致癌性发病率为7.75%亮菌甲素注射液事件肾功能急性衰竭“齐二药”以工业原料二甘醇冒充药用辅料丙二醇13人死亡鱼腥草注射剂事件多种严重不良反应提取时非活性成分无法除尽，导致过敏致病人数难以估量，对中药制剂巨大打击辛弗（欣弗）事件胸闷、心悸、寒战、肾区疼痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害未按批准的工艺参数灭菌病例93例，死亡11人甲氨蝶呤事件四肢疼痛、乏力、进而行走困难操作失误致多个批次药品被硫酸长春新碱污染，长春新碱注入体内后，对身体的中枢神经系统造成严重损害130多位患者，受到严重的神经系统和行走功能损害博雅人免疫球蛋白事件静注后死亡未知成谜南昌大学第二附属医院6例死亡病例刺五加注射液事件周身不适、恶心、胸闷、发冷、呕吐、昏迷、血压降低，甚至死亡昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡，使药品受到细菌污染15人患病，7人死亡糖脂宁事件血糖下降过快，严重低血糖，造成其心、肺、脑功能不可逆的损伤直至死亡非法添加“格列本脲”等化学药物11人患病，2人死亡（仅喀什地区）反应停事件•沙度利胺（Thalidomide）事件关木通事件•马兜铃酸肾病鱼腥草注射液事件•严重过敏氨基比林事件•致白细胞减少症非那西汀、酏剂致肾毒性药害案例5反应停事件ThalidomideTragedy6反应停简介•反应停（Thalidomide）•其他名称：沙利度胺太胺呱啶酮太谷山亚胺太咪呱啶酮•主要成分：α-苯酞茂二酰亚胺•性状：片剂•分子式：C13H10N2O4•功能主治：为一种镇静剂(sedative)，对于各型麻风反应如发热、结节红斑、神经痛、关节痛、淋巴结肿大等，有一定疗效，对结核样型的麻风反应疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应•不良反应：本品有强烈致畸作用(Teratogeniceffect)，妊娠妇女禁忌(Contraindicationforpregnantwomen)。非麻风病病人不应使用此药。不良反应有口干、头昏、倦怠、恶心、腹痛、面部浮肿等。反应停事件上世纪60年代前后，欧美至少15个国家的医生都在使用这种药治疗妇女妊娠反应(Pregnancyreaction)，它成了“孕妇的理想选择”。许多出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为“海豹肢畸形（phocomelia）”。1961年，这种症状终于被证实是孕妇服用“反应停”所导致的。于是，该药被禁用，然而，受其影响的婴儿已多达1.2万名。经过媒体的进一步披露，这起丑闻的产生是因为在“反应停”出售之前，有关机构并未仔细检验其可能产生的副作用。记者的发现震惊了世界，引起了公众的极大愤怒，并最终迫使沙立度胺（Thalidomide）的销售者支付了赔偿。“反应停”被大量生产、销售，仅在联邦德国就有近100万人服用过“反应停”，其每月销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到“反应停”。9致病原因致畸原因是沙利度胺左旋体易发生酶促反应水解产生苯二甲酰谷氨酸，其会渗入胎盘干扰胎儿叶酸生成而致畸，而右旋体不会。左旋体：镇静，治疗麻风病，骨瘤，止孕吐，致畸右旋体：镇静，治疗麻风病，骨瘤，止孕吐，不致畸ThecauseofmalformationisthatThalidomidelevorotatoryarepronetoenzymatichydrolysistoproducebenzodiacylglutamicacid,whichcaninfiltrateintotheplacentaandinterferewithfolicacidproduction,whilelextrotatorydonot.美国女英雄—FrancesKelsey1960年9月，负责受理反应停上市申请的美国FDA官员FrancesKelsey怀疑该药对孕妇有不良反应而影响胎儿的发育。尽管当时制药公司答复他们已经研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现问题，但是FrancesKelsey坚持要更多的研究数据加以证明，妇女权益组织也纷纷向她施压，认为她不应该阻挡这一救女性妊娠反应于水火的良药上市。直至事件发生，美国因此而避免了短肢畸形婴儿的大量出生。为此，FrancesKelsey荣获了肯尼迪总统颁发的奖章。反思与教训科学的落后（Scientificbackwardness）：在当时，一方面，科学界尚不知手性化合物之间会存在巨大差异；另一方面，即使知道它们的差异，由于检测手段的落后，也无法分辨哪个是左手化合物，哪个是右手化合物。审批制度不完善（Theexaminationandapprovalsystemisimperfect）：由于生产商急功近利，没有做任何的人体实验，仅仅在小鼠身上草草试验，同时，厂商也刻意隐瞒了药物的一些副作用，便酿成了1.2万畸形儿的悲剧。在新药审批环节绝不可马虎，这也是国家出台GDP、GMP、GLP等药品管理法规的原因。也是当今社会对于新药的研发审批上市有这么多步骤和条件的原因。反思教训反应停事件•沙度利胺（Thalidomide）事件关木通事件•马兜铃酸肾病鱼腥草注射液事件•严重过敏氨基比林事件•致白细胞减少症非那西汀、酏剂致肾毒性药害案例13关木通事件马兜铃酸肾病事件caulisaristolochiaemanshuriensis,CAMAristolochicacidnephropathy141990年•《中国药典》收录关木通为“木通族”惟一合法的身份。1993年•比利时一些妇女因服含广防己的减肥丸后导致严重肾病。后经政府调查，发现大约10000名服该药的妇女中至少有110人罹患了晚期肾衰竭（Advancedrenalfailure），其中66人进行了肾移植，部分病人还发现了尿道癌症（Urinarytractcancer）。1999年•英国报道了2名妇女因服含关木通的草药茶治疗湿疹导致晚期肾衰竭的事件。美国FDA、英国MCA和比利时政府对中草药和中成药进行强烈抵制。欧美媒体将此渲染为“中草药肾病（Herbalkidneydisease）”。2003年•新华社报道，2003年前，国内服用龙胆泻肝丸的患者已经大面积存在，因此致病人数约10万人。事件始末15成分龙胆、木通、柴胡、黄芩、栀子、泽泻、车前子、当归、地黄性状暗黄色的水丸；味苦主治功能清肝胆，利湿热。用于肝胆湿热，头晕目赤，耳鸣耳聋，胁痛口苦，尿赤，湿热带下。用法用量口服。一次3～6克，一日2次•龙胆泻肝丸是个历史悠久的古方，原配方的药味中有“木通”，主要指木通科的白木通或毛茛科的川木通，这两类木通均不含马兜铃酸。•但在20世纪30年代，东北盛产的关木通首次进入关内，并逐渐占领了市场。到了80年代已被全国广泛应用，于是白木通退出市场，难以寻觅。•1990年的《中国药典》，卫生部干脆把龙胆泻肝丸组方中的其他类木通全部枪毙，关木通成了“木通族”惟一合法的身份。悲剧进一步深化！白木通（不含马兜铃酸）关木通•关木通含有马兜铃酸(Aristolochicacid)，对肾脏有较强的毒性，可以损害肾小管功能，导致肾功能衰竭(kidneyfailure)。•中毒症状表现为上腹不适，继而呕吐、头痛、胸闷、腹胀隐痛、腹泻，或面部浮肿、尿频、尿急，逐渐周身浮肿、神志不清等。•中毒主要原因为过量服用和久服。17事件结果2003年前，国内马兜铃酸肾病的患者已经大面积存在，但因为个案的分散性，人们没有把事件系统的联系在一起思考。2003年2月，新华社记者朱玉《龙胆泻肝丸是清火良药还是“致病”根源？》等系列报道，顿时震惊了国家药监局和众多的“龙胆丸”受害者。北京市2003年受理的马兜铃酸肾病索赔案不下7起。2004年2月，长期服用龙胆泻肝丸致病的吴淑敏等28人，集体起诉拥有335年历史的老字号——北京同仁堂。但大部分的索赔诉求，最后均以碰壁或者败诉告终。（同仁堂认为自己不该是起诉的主体，因为“在龙胆泻肝丸事件上为消费者尽到了法定的责任和义务”，他们生产的龙胆泻肝丸是严格按照《中国药典》配方的。）2003年4月1日，国家药监局印发《关于取消关木通药用标准的通知》，决定取消关木通的药用标准，龙胆泻肝丸等“关木通制剂”必须凭医师处方购买；责令该类制剂的生产限期用木通科木通替换关木通。后来的2005年版《中国药典》已不再收载关木通、广防己、青木香三个品种（均含马兜铃酸）。18评论与反思1990版《中国药典》将古方龙胆泻肝丸中的木通以关木通替换，虽然存在历史沿袭的因素，当时卫生部领导下的药典委员会也难辞其咎。更叹息后来的药监在药品注册中过之而无不及。在研究中草药有效成分及药理活性的同时，应加强对中草药有毒成分的研究与关注，确保中草药的安全使用。《中国药典》应在科学论证的基础上及时修订，才能起到保障人民用药的安全、有效的作用。中草药实施“GDP”是杜绝类似悲剧重演的必要措施，是实现中药现代化、国际化的前提条件19反应停事件•沙度利胺（Thalidomide）事件关木通事件•马兜铃酸肾病鱼腥草注射液事件•严重过敏反应氨基比林事件•致白细胞减少症非那西汀、酏剂致肾毒性药害案例20鱼腥草注射剂事件Houttuyniainjectionincident21•成份：鲜鱼腥草•性状：本品为微黄色或几乎无色的澄明液体。•功能主治:清热，解毒，利湿。用于肺脓疡，痰热咳嗽，白带，尿路感染，痈疖。•用法用量:静脉滴注，一次20～100ml，用5～10％葡萄糖注射液稀释后应用，或遵医嘱。鱼腥草注射液的发展早在上世纪60年代，我国科技人员即开始鱼腥草注射剂的研制，70年代开发成功并上市使用。辉煌史该药是临床常用抗菌药物，在抗病毒、退热等方面疗效可靠、速度快，具有不产生抗药性、价格低廉等优点，被称作“中药抗生素(Chinesemedicineantibiotic)”。这被视为传统中药发展为现代中药制剂的成功典范之一。2003年“非典（Severeacuterespiratorysyndrome(SARS)）”期间，鱼腥草注射液是卫生部从上万种中药中推荐的8种抗SARS中药之一。之后又被推荐用于抗击禽流感。由于是为数不多疗效确切的药物之一，功勋卓著，曾被誉称为“非典功臣”。23鱼腥草注射液的发展衰退史2003年8月，国家药品不良反应监测中心在第四期《药品不良反应信息通报》中通报了鱼腥草注射液的严重不良反应；2006年2月22日，浙江省金华市一4岁女孩，因治疗呼吸道感染[RTI(respiratorytractinfection)]，在静脉滴注鱼腥草注射液过程中出现抽搐昏迷(Convulsionscoma)的严重不良反应，后昏迷达3个多月，经抢救脱离危险。3月9日，金华市全市范围叫停同一批次的鱼腥草注射液。2006年4月8日，湖北省汉阳市一3岁男孩在静脉滴注鱼腥草注射液过程中出现了过敏性休克(anaphylacticshock)的不良反应，导致死亡。5月28日，武汉市卫生局紧急发文，要求有心脏病史、药物过敏史者和10岁以下