药用辅料

第一章绪论第一节概述一、药用辅料的概念药物：指具有预防、治疗、诊断人的疾病的物质，是各种原料药、原生药和药剂的总称。药品：指直接用于预防、治疗、诊断人的疾病、有目的的调节人的生理功能并规定有适应症、用法用量的各种药剂，药品不包括原料药和原生药。剂型：指任何一种药物供给临床使用时，必须适宜于不同的医疗和预防应用的形式，这些形式统称为剂型。原料药：指通过化学合成、生物发酵、原生物提取等制得的药物。制剂：是根据药典或药政管理部门批准的标准，为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式的具体品种，称为药物制剂，简称制剂。药物辅料：指任何一种原料药要提供给临床使用，必须制成各种不同剂型的药物制剂，而制剂的制备除原料药（通常称为主药）外，还必须加入一些有助于制剂成型、稳定、增溶、助溶、缓释、控释等不同功能作用的辅料，这些用于制造和调配药物制剂的各种必需品，称为药物制剂辅料，简称药用辅料。二、药用辅料的分类1.按制剂形态气体、液体、半固体和固体制剂2.按辅料的化学结构酸类、碱类、盐类、醇类、酯类、醚类、纤维素类、单糖类、双糖类、多糖类等。3.按制剂剂型溶液剂、合剂、乳剂、滴眼剂、软膏剂、片剂、注射剂等。4.按药用辅料的用途溶剂、增溶剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂、渗透压调节剂润、湿剂、助流剂等40多类。其特点为：（1）专一性（2）实用性。第二节药用辅料在药剂学中的地位和作用药用辅料是药物制剂存在的基础药用辅料是药物制剂存在的物质基础，没有药用辅料就没有药物制剂。（一）剂量小，不利于制成剂型（二）剂量大原因：1.取用不便2.储存、保管、运输不便3.有些药物自身具有不良的臭味，或对胃肠道有刺激，或不能口服而需胃肠道外给药。药用辅料可改变药物的给药途径和作用方式硫酸镁外用溶液剂促进血液循环注射剂惊厥、子痫、尿毒症、破伤风与高血压性脑病胰蛋白酶肠溶性胶囊或片剂消化药注射液脓胸、肺结核、肺脓肿、支气管扩张和血栓性静脉炎、毒蛇咬伤利多卡因注射剂局麻低浓度（0.2%-0.25%）灭菌性溶液注射用青霉素G钾盐粉针剂的溶剂药用辅料可改变药物的给药途径和作用方式有些药物口服1.胃酶类和酸性介质破坏2.对胃刺激性太大3.经胃肠吸收，由于肝脏首过效应，绝大部分被代谢药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄口服药物的过程：胃-肠-吸收入血-代谢（肝脏【经门静脉】、消化道）-分布组织--排泄（肾）eg:硝酸甘油、左旋多巴药用辅料可影响主药理化性质难溶性药物，选用适宜的辅料制成盐、复盐、酯、络合物等前体药物制剂或固体分散体，以提高溶解度。eg:灰黄霉素、阿司匹林（固体分散体）具有不良臭味或易挥发或刺激性大的药物，可选用适宜的药物辅料制成包合物、微囊、包衣制剂等，或加入矫味剂等加以掩蔽或消除。包合物系指一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内形成的复合物。环糊精包合物在药剂上的应用1．掩盖药物的不良嗅味和降低刺激性。2．增加药物的溶解度和溶出度，有利于药物制剂的制备，提高制剂的生物利用度，减少服药剂量。3．提高药物稳定性，防止药物氧化、光解和防止药物热破坏。4．液体药物粉末化与防挥发。5．减慢水溶性药物的释放，调节释药速度，起缓控释作用。药用辅料可增强主药的作用和疗效,降低毒副作用链霉素、氯霉素的苯甲酸酯前体药物制剂，增强了抗菌活性，降低了毒副作用减少了用量抗癌药物丝裂霉素C，用乙基纤维素、聚乙烯、铁酸盐等辅料制成磁性微球，药物集中在靶区范围，局部血药浓度高，速效、高效，且减少了用量，降低了全身毒副作用。(靶向制剂)药用辅料可影响主药在体内外的释放速度水溶性注射液、液体制剂、气雾剂、舌下片剂、冲剂等，一般速释、速效片剂、油溶性注射剂、粘贴剂、胶囊剂等，一般可达缓释长效的目的。双层制剂，外层速释，内层缓释新药用辅料的开发和应用是不断改进和提高制剂质量的关键传统的辅料不能在产品质量上有大幅度提高eg:复方新诺明片，用HPMC，溶出度40~50%--80%喉包衣-易吞咽，肠包衣-有效，润滑剂助流剂-生产效率，硬脂酸镁-植物源性代替动物源性三效—高效、速效、长效三小—毒性小、副作用小、剂量小第三节国内外药用辅料的发展状况我国药物制剂辅料的发展现状及展望汤剂诞生（公元前1766年）东汉张仲景栓剂、洗剂、软膏、糖浆、丸剂、肝器制剂等（公元131~201年）晋代葛洪，唐代孙思邈《本草纲目》剂型近40种，中药辅料数10种20世纪60年代中至70年代末极左路线影响发展缓慢，导致与国外差距加大国内外差距表现：1.中小型企业仍然用传统药用辅料2.药物辅料的专业化生产能力远未成型3.新药用辅料品种仍然较少4.对新药用辅料的应用研究还很落后国外药用辅料的现状和发展趋势发展现状1.新辅料不断涌现，品种全，规格全2.生产专业化，管理现代化3.药用辅料专业生产厂家，不仅重视开发新品种、新规格、新型号，重视药用辅料质量，还特别重视新药用辅料的应用研究4.制剂生产厂家不仅关注引用和使用新辅料用以开发新制剂，还十分重视药用辅料的质量。5.开发大批新药用辅料6.重视将研究成果直接转化为生产力，重视成果的推广应用国外药用辅料的现状和发展趋势国外辅料开发重点1.优良的缓释、控释材料2.优良的肠溶、胃溶材料3.高效崩解剂和具有良好流动性、可压性、黏合性的填充剂和黏合剂4.具有良好流动性、润滑性的助流剂、润滑剂5.无毒高效的透皮促进剂6.适合多种药物制剂需要的复合辅料第一章表面活性剂荷叶上的水珠的表面张力作用现象第一节表面活性剂概述纯液体在一定温度有一定的表面张力，是液体的物理常数。当在水中加入无机盐或糖类物质时，则水的表面张力略有升高。当在水中加入低级脂肪醇、脂肪酸时，则水的表面张力下降，称此类物质为水的表面活性物质。当在水中加入油酸钠、十二烷基硫酸钠时，则水的表面张力能够显著的降低。一、定义表面活性剂(surfactant)是指那些具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质。σ123c图1表面张力等温线两亲结构二、表面活性剂的结构特点亲油基（碳氢链R-、C8~C18之间）亲水基（-OH、COO-、-NH2、-COOR)亲油基亲水基三、表面活性剂的分类表面活性剂离子型（水中能电离）非离子型（水中不电离）脂肪酸甘油酯多元醇型聚氧乙烯型阴离子型阳离子型两性型一、离子表面活性剂1、高级脂肪酸盐：①通式：(RCOO-)nMn+②分类：一价金属皂(钾、钠皂)；二价或多价皂(铅、钙、铝皂)；有机胺皂(三乙醇胺皂)③性质：具有良好的乳化能力，易被酸及多价盐破坏，电解质使之盐析。④应用：具有一定的刺激性，用于外用制剂（软膏剂）。（一）阴离子表面活性剂2、硫酸化物①通式：R·O·SO3-M+②分类：硫酸化油(硫酸化蓖麻油)；高级脂肪醇硫酸脂(十二烷基硫酸钠，SDS)。③性质：可与水混溶，乳化性很强，稳定、耐酸、钙，易与一些高分子阳离子药物发生沉淀。④应用：代替肥皂洗涤皮肤；有一定刺激性，主要用于外用软膏的乳化剂。有时也用于片剂等固体制剂的润湿剂或增溶剂。3、磺酸化物①通式：R·SO3-M+②分类：脂肪族磺酸化物，如二辛琥珀酸磺酸钠；烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸钠，常用洗涤剂；烷基苯磺酸化物；胆酸盐，如牛磺胆酸钠。③性质：水溶性,耐酸、钙、镁盐性比硫酸化物差,不易水解。④应用：黏度低、去污力、油脂分散力都强，常用优良洗涤剂。1.结构：季铵盐类化合物，带正电荷。2.特点：水溶性大，在酸性和碱性溶液中较稳定，具有良好的表面活性和杀菌作用。但易与一些大分子阴离子药物发生沉淀。3.应用：杀菌；防腐；毒性大，主要用于皮肤、粘膜和手术器械的消毒。4.常用品种：①苯扎氯铵(洁尔灭)；②苯扎溴铵(新洁尔灭)（二）阳离子表面活性剂分子结构上同时具有正负电荷基团的表面活性剂，随介质的pH可成阳或阴离子型。卵磷脂：不溶于水，可作注射用乳剂的乳化剂、脂质体主要原料；氨基酸型和甜菜碱型两性离子型表面活性剂。后者最大优点：适用于任何pH溶液，在等电点时也无沉淀。性质：碱性水溶液中呈阴离子性质，去污力强；酸性水溶液中呈阳离子性质，杀菌力强。（三）两性离子表面活性剂1.结构组成①亲水基团(甘油、聚乙二醇、山梨醇)；②亲油基团(长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基)；③亲水基和亲油基以酯键、醚键结合2.性质：毒性小，不解离，不受pH的影响；能与大多数药物配伍，广泛应用于外用、内服、注射制剂。二、非离子表面活性剂（一）脂肪酸甘油酯种类：有脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯。性质：不溶于水，在水、热、酸、碱及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸，HLB为3~4。应用：主要用作W/O型辅助乳化剂。常用品种（二）多元醇型1.蔗糖脂肪酸酯种类：单酯、二酯、三酯及多酯。性质：在酸、碱及酶等作用下易水解成游离脂肪酸和蔗糖，HLB为5~13。溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水，但在水和甘油中加热可形成凝胶。应用：主要用作O/W型乳化剂、分散剂。常用品种2.脂肪酸山梨坦（司盘类Spans）OCH2COOROHOHOH不溶于水，易溶于乙醇，酸、碱和酶作用易水解，HLB值小，常用作W/O型乳化剂。司盘20（月桂山梨坦）司盘40（棕榈山梨坦）司盘60（硬脂山梨坦）司盘65（三硬脂山梨坦）司盘80（油酸山梨坦）司盘85（三油酸山梨坦）司盘分子通式常用品种3.聚山梨酯(吐温Tweens)OCH2COORO(C2H4O)nHO(C2H4O)nHO(C2H4O)nH易溶于水和乙醇，酸、碱和酶作用易水解，HLB值大，常用作O/W型乳化剂、增溶剂、分散剂和润湿剂。聚山梨酯20(吐温20)聚山梨酯40(吐温40)聚山梨酯60(吐温60)聚山梨酯65(吐温65)聚山梨酯80(吐温80)聚山梨酯85(吐温85)吐温分子通式常用品种1.聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽类，Myrij）通式：R·COO·CH2(CH2OCH2)nCH2·OH品种：Myrij-45Myrij-49Myrij-51Myrij-52Myrij-53应用：具有较强水溶性，乳化能力强，作增溶剂和O/W型乳化剂。（三）聚氧乙烯型常用品种2.聚氧乙烯脂肪醇醚通式：R·O·(CH2OCH2)nH产品:（1）苄泽类(Brij)，如Brij-30、Brij-35，作O/W乳化剂。（2）西土马哥(cetomacrogol)为O/W型乳化剂或挥发油增溶剂。（3）平平加O(perogolO)（4）埃莫尔弗(emlphor)易溶于水和醇及多种有机溶剂，HLB为12~18，具有较强亲水性，乳化能力强，作增溶剂和O/W型乳化剂。常用品种又泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普朗尼克(Pluronic)通式：HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)cH性质：为淡黄色液体或固体；分子量1000~10000以上；HLB值为0.5~30；聚氧丙烯为亲油基；聚氧乙烯为亲水性基；具有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等多种优良性能，但增溶能力较弱。Poloxamer188(pluronicF68)特点：无毒、无抗原性、无致敏性、无刺激性、化学性质稳定，可作为静脉乳剂o/w型乳化剂，用本品制备的乳剂能耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。3.聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物常用品种第二节表面活性剂的基本性质（一）胶束的形成——临界胶束浓度胶束（micelles)：当水溶液内表面活性剂分子数目不断增加时，依靠自身的范德华力相互聚集，形成亲油基向内，亲水基向外的分子缔合体，称为胶束。临界胶束浓度（criticalmicellconcentration,CMC）：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。一、表面活性剂胶束当溶液中形成胶束后溶液的性质如渗透压、浓度、界面张力、摩尔电导等都存在突变现象。（二）胶束的结构二、亲水亲油平衡值（一）HLB值的概念亲水亲油平衡值(hydrophile-lipophilebalance，HLB)系表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力。数值范围：HLB值范围为0~40，其中非离子表面活性剂HLB值范围为0~20。H