谈珍免疫及儿童原发性免疫缺陷病

谈珍免疫及儿童原发性免疫缺陷病内容•免疫系统组成及功能•婴幼儿免疫系统特点•原发性免疫缺陷病分类表现•几种常见的原发性免疫缺陷病免疫系统的作用生理性反应（有益）病理性反应（有害）免疫防御清除病原体及其他抗原感染或免疫缺陷病炎性反应综合症免疫自稳清除活化、损伤或衰老细胞过敏及自身免疫病免疫监视清除突变或畸形的恶性细胞恶性肿瘤机体对“自己”和“异己（非己）”识别、应答过程中所产生的生物学效应的总和，排除“非己”，正常情况下是维持内环境稳定的一种生理性防御功能人体的免疫概念图第一道防线组成：皮肤和粘膜功能：阻挡、杀菌和清扫第二道防线组成：吞噬细胞、补体、杀菌物质功能：吞噬和杀菌，递呈抗原第三道防线组成：淋巴细胞和免疫分子（细胞及体液免疫）功能：抗原淋巴细胞抗体非特异性免疫特异性免疫人体的免疫（固有免疫）（适应性免疫）（免疫反应）免疫细胞的组成•固有免疫细胞：中性粒细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞、嗜酸粒细胞•适应性免疫细胞：T淋巴细胞、B淋巴细胞T细胞（CD3）TH(CD4)Ts(CD8)TH1(γIFN)—细胞免疫（CD8\NK分化）TH2(IL-4)—体液免疫（B细胞分化）B细胞（CD19/CD20）NK细胞（CD16/CD56）淋巴细胞TH17(IL-17)Treg(CD25Foxp3+)免疫活化通路儿童固有免疫特点1.新生儿皮肤薄嫩，屏障作用(Barrierfunction)差。2.新生儿及婴儿肠壁通透性(wallofintestinespermeability)高，胃酸(Gastricacid)少，杀菌力(Sterilizeforce)弱。3.婴幼儿吞噬细胞吞噬功能不成熟，调理素低4.血清补体(Serumcomplement)含量较低。儿童特异性免疫特点-细胞免疫1.T细胞已发育，无记忆T细胞2.CD4/CD8比值高，TH2占优势3.细胞因子表达量低于成人胎儿T细胞数量少，Th1抑制，因而对宫内病毒感染（Intrauterinevirus）如CMV不能产生足够的免疫力，可造成胎儿长期带病毒现象。儿童特异性免疫特点-体液免疫•IgG：血液中含量最高，惟一能够通过胎盘进入胎儿的Ig，刺激机体产生的抗体是IgG。6-7岁达成人水平。•IgM：分子量最大的Ig，最早出现的Ig。1岁达成人75%。•IgA：参与黏膜局部免疫，婴儿可从母体初乳中获取。12岁达成人水平。•IgE：为亲细胞抗体，可引发I型超敏反应。•IgD：含量低，7岁达成人水平。小儿特异性免疫体液免疫特点原发性免疫缺陷病概述•基因缺陷导致免疫系统功能损害的疾病•150种PID•遗传因素:基因突变或缺失（140种）•发病率1:5000（中国约3000人/年）•感染、过敏、自身免疫病、肿瘤分类•2009年6月免疫学会国际联合会的原发性免疫缺陷专家委员会将该类疾病分为8类•T细胞和B细胞联合免疫缺陷•抗体为主的缺陷•其他已明确的免疫缺陷综合征•免疫失调性疾病•吞噬细胞数量、功能，或数量加功能的先天性缺陷•天然免疫缺陷•自身炎症性疾病•补体缺陷•NotarangeloLD,etal.Primaryimmunodeficiencies:2009update.JAllergyClinImmunol2009,124:1161-78.50%18%2%抗体补体吞噬细胞、中性粒细胞细胞免疫10%联合免疫缺陷20%症状•反复感染–感染起病发生的年龄40％于1岁以内，1～5岁占40％，6～16岁占15％，仅5％发病于成人–T细胞缺陷和联合免疫缺陷病发病于出生后不久–以抗体缺陷为主者，因存在母体抗体，在生后6～12个月才发生感染–成人期发病者多为普通变异型免疫缺陷病–感染的部位以呼吸道最常见；其次为胃肠道，如慢性肠炎。皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。–细胞免疫缺陷易发生病毒、胞内菌、真菌和原虫感染–吞噬细胞、体液免疫、补体成分缺陷易于发生化脓性细菌感染–常呈机会感染，弱毒菌株多：表皮葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌、隐球菌，或巨细胞病毒、EB病毒等–感染的过程：反复、持续、严重–易于患肿瘤和自身免疫性疾病–多数有明确家族史•体检无异常不能排除免疫缺陷•寻找:–一般外表、体重和总的健康状况–毛发与皮肤（湿疹瘢痕紫癜扩张）–畸形（面部、心血管）–牙龈炎、龋齿和窦炎–扁桃体、胸腺、淋巴结、脾缺如或肿大–关节炎、共济失调和神经缺陷体征疾病特异的皮肤表现•湿疹和瘀斑–湿疹血小板减少伴免疫缺陷WAS•毛细血管扩张–共济失调毛细血管扩张综合征•眼皮肤白化病–Chediak-Higashi•皮肌炎样皮疹–X连锁无丙种球蛋白血症•慢性皮炎–高IgE综合征（非高IgE血症）•全身性软疣和念珠菌病–T细胞缺陷实验室检查•初筛、进一步检查、特殊/研究性试验•1.数量：血常规、免疫球蛋白、淋巴细胞分类及绝对计数、补体•2.功能及进一步分类：吞噬活性、抗体亚类及功能、淋巴细胞增殖功能、补体通路•3.确诊性研究：基因检测•4.研究性试验：细胞因子及免疫分子•数量--中性粒细胞1500/ul减少，500/ul缺乏--反复或周期性降低--持续增高见于白细胞粘附分子缺陷或CGD•功能–流式细胞术测黏附抗原(CD11/CD18)–四唑氮蓝还原试验测吞噬细胞杀伤力（NBT）中性粒细胞数量及功能•血清免疫球蛋白定量（IgG、IgA、IgM、IgE）–总Ig6g/l正常，4-6g可疑，4g异常；–IgG2g异常–快速估计：总蛋白-白蛋白20g/L基本正常•血清IgG亚类定量及分泌型IgA•抗体的定性评价–同种血细胞凝集素–对ABO血型决定素的抗体–破伤风、白喉的糖蛋白和肺炎球菌多糖的抗体•假如滴度低，予强化，4周后重复滴度测定•2岁以下的儿童无法测多糖抗原的抗体体液免疫检测儿童血清免疫球蛋白含量淋巴细胞数量及功能异常：婴儿淋巴细胞≤3,000/ul,儿童与成人1500/ul•总T细胞—CD3（60-75%）T辅助—CD3+CD4+（30-45%）T杀伤—CD3+CD8+（18-32%）•B细胞—CD19/CD20（7-15%）•NK细胞—CD16/CD56（10-23%）•T-细胞功能–迟发型超敏皮肤试验•皮内注射抗原：酵母、破伤风和毛癣菌•应在48-72小时出现红和硬结5mm•严重疾病，或糖皮质激素能引起反应降低–有丝分裂原试验•刀豆素A和植物血球凝集素的体外增殖反应•补体数量：C3、C4、CH50•进一步：调理素、其他补体成分测定、活化补体片段、补体功能•前段补体（C1C2C4）缺乏易患免疫复合物病；后段补体（C5-9）缺乏奈瑟菌感染补体数量及功能治疗•抗生素•免疫刺激：CGD可用γ–IFN•免疫球蛋白替代（400mg/kg/月）•酶替代，腺苷脱氨酶缺陷病人可应用牛腺苷脱氨酶-多聚乙二烯糖结合物肌肉注射治疗，或输红细胞•免疫重建静脉用免疫球蛋白•可用于常见变异型免疫缺陷病、IgG亚类缺陷、无丙种球蛋白血症、严重联合免疫缺陷和高IgM综合征等•每月1次，每次200～600mg/kg，持续终身•治疗剂量应个体化，以能控制感染为尺度•特异性高效价免疫球蛋白如乙型肝炎免疫球蛋白、水痘-带状疱疹免疫球蛋白和B组链球菌免疫球蛋白等用于防治相应特定的病原体感染•禁用于sIgA缺陷病免疫重建•胸腺组织移植•干细胞移植：1.骨髓移植–同种异体同型合子骨髓移植供体的骨髓取自同胞兄弟–同种异体半合子骨髓移植常为家庭成员父母或兄弟–无关供体配型骨髓2.脐血、外周血干细胞3.胎肝移植•基因疗法治疗问题•及时识别感染和积极治疗•进行培养，根据经验治疗可能的病原菌•对显著T细胞缺陷的病人，预防性用抗生素（SMZ）•T细胞缺陷的病人–不能用活疫苗–不宜输新鲜血制品，以防发生移植物抗宿主反应–只能输X线照射过的、白细胞减少的和无病毒的血制品•选择性IgA缺乏症患儿–应禁忌输血、血制品及使用免疫球蛋白–因血制品中的IgA可诱导患儿产生抗IgA抗体（属IgG2类）–生前母子-胎盘输血或生后喝牛奶也可产生抗IgA抗体–再次输注含IgA的血制品可发生过敏性休克–如因病情需要而用免疫球蛋白，可用去除IgA的免疫球蛋白以抗体缺陷为主的免疫缺陷病•Bruton’s(X-连锁)无丙种球蛋白血症(XLA)•常染色体隐性高IgM综合征•B细胞受体缺陷•常见变异型免疫缺陷•选择性IgA缺陷•IgG亚类缺陷X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)•IgM、IgG和IgA均明显下降或缺如•外周血B细胞极少或缺如•淋巴器官生发中心缺如•T细胞数量和功能正常•Xq12.3～22上的Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺失或突变•男孩，6月后反复化脓性感染•与婴儿暂时性低丙球血症及CVID鉴别普通变异型免疫缺陷病•起病较晚，可以出现在成人•低丙种球蛋白血症•T和B细胞亚群无明显异常•常伴有淋巴结肿大和脾肿大•慢性/反复呼吸道感染和腹泻•易患自身免疫病和淋巴系恶性肿瘤•2/3的病人与HLAIII区域连锁选择性IgG亚类和选择性IgA缺陷•慢性/反复上呼吸道感染，尤其是鼻窦炎•呼吸道和胃肠道过敏•自身免疫病•有可能自行缓解严重联合免疫缺陷综合征(SCID)•X-连锁SCID(c缺陷)•Jak3激酶缺陷•腺苷酸脱氨酶缺陷•嘌呤核苷磷酸化酶缺陷•Bare淋巴细胞综合征•RAG1andRAG2缺陷X-连锁严重联合免疫缺陷病（XLA)•严重联合免疫缺陷病的最常见类型(40%)•T细胞和自然杀伤细胞非常低，B细胞数目低或正常，免疫球蛋白低•IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的共有受体γ链（γc）基因突变所致•生后不久即发生严重细菌或病毒感染，腹泻、鹅口疮、慢性皮疹、发育落后•多数病例于婴儿期死亡•治疗：骨髓移植严重联合免疫缺陷病水痘其他已明确的免疫缺陷综合征-胸腺发育不全（DiGeorge综合征）•DiGeorgesyndrome(1964)•80-90%存在22q11微基因缺失•包括一组疾病，称之为CATCH22syndrome•是T细胞免疫缺陷其他已明确的免疫缺陷综合征-胸腺发育不全（DiGeorge综合征）•胸腺异常：胸部X线检查胸腺不发育或发育少•甲状旁腺异常：新生儿期发生不易纠正的低钙抽搐•心血管异常：可有大血管（如右主动脉弓）异常、先天性心脏病（房、室间隔缺损、法四）•面部发育异常：腭裂、食管闭锁、悬雍垂裂、人中短、眼距宽、下颌骨发育不良、耳位低、智力低下•免疫异常：•外周血淋巴细胞计数减少（1000个/ml）•CD3+T细胞减少明星•血清Ig正常或减少，而IgE上升胸腺发育不全（DiGeorge综合征）•人中短•眼距宽•下颌骨发育不良•耳位低•Wiskott1937和Aldrich1954发现•WASP基因突变所致血细胞WASP表达低•定位Xp11.22•发病率1/100000北欧,1/200000日本•以免疫缺陷、湿疹、血小板减少为临床表现•联合免疫缺陷其他已明确免疫缺陷综合征–湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征（WAS）•出血以消化道出血为多见，为首发•血小板减少伴体积小•激素和IVIG治疗效果差，易于复发•免疫学变化：IgM低•IgG轻度低或正常•IgA、IgE可能升高•B细胞多，T细胞少湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征WiskottAldrichSyndrome共济失调毛细血管扩张综合征（AT)•AR•发病率1/40000-100000•基因突变，定位11q22.23•共济失调、眼部和皮肤毛细血管扩张，反复感染，内分泌异常（无第二性征、生长停滞，糖尿病）、恶性肿瘤•联合免疫缺陷共济失调毛细血管扩张综合征•血清甲胎蛋白增高•早期免疫缺陷不明显，后期约70％病例免疫功能异常•血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或缺如，抗体反应下降•T淋巴细胞数量和功能均下降•DNA对放射线非常敏感，且不易修复，易患恶性肿瘤共济失调毛细血管扩张综合征吞噬细胞缺陷•慢性肉芽肿病(CGD)•白细胞黏附分子缺陷(LADI)•Chediak-Higashi综合征•IL-12/IFN通路缺陷•慢性或周期性中性粒细胞减少症吞噬细胞缺陷-慢性肉芽肿病(CGD)•构成NA