FMRI成像技术

FMRI人们越来越执著于对客观、确凿的大脑真相的追寻，现在有了一种非常优秀的大脑成像技术，那就是功能磁共振成像(FMRI)。空间编码是磁共振成像的关键技术。自上世纪90年代初问世至2007年底，这种技术已出现在12000多篇科学论文中，而且这个数字至今还在以每周30至40篇的速度增长。人们之所以对它如此重视，那是因为比起现有其他大脑功能成像技术，fMRI在“观察活动中的大脑”时，不仅时间分辨率更高，就连空间分辨率也可达到毫米水平。借助fMRI，对大脑的研究便可扩展至记忆、注意力、决定……在某些情况下，fMRI技术甚至能够识别研究对象所见到的图像或者阅读的词语。对个人内心世界的这些揭示不禁让人期待在大脑中鉴别谎言这种复杂状态的可能性。人脑是人体最重要的器官之一，对于人脑功能的探求无疑是非常有意义的事情。长久以来，科学家们就注意到这样的事实：即人脑的功能反映在大脑皮层是按空间分区的，在脑内次级结构也是按空间分隔的。研究脑功能映射（FunctionBrainMapping）有许多成功的模式（Modality），例如正电子发射断层扫描（PositronEmissionTomography，PET），在向脑内注射15O水后，通过测量局部脑血流（rCBF）的方法来检测大脑的活动。脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）也可检测大脑对诱发刺激响应的电或磁信号，但很难对活动区作准确的空间定位。在众多的模式中，用于脑功能定位的磁共振成像（MagneticResonanceImaging，MRI）技术，或功能磁共振成像（FunctionalMRI）是一种非常有效的研究脑功能的非介入技术，已经成为最广泛使用的脑功能研究手段。最早起源于1991年春天，美国麻省总医院（MassachusettsGeneralHospital，MGH）的磁共振研究中心利用磁共振成像生成反映脑血流变化的图像。它虽然是一种非介入的技术，但却能对特定的大脑活动的皮层区域进行准确、可靠的定位，空间分辨率达到1mm，并且能以各种方式对物体反复进行扫描。fMRI的另一个特点是：能实时跟踪信号的改变。例如在仅几秒钟内发生的思维活动，或认知实验中信号的变化，时间分辨率达到1s。大批的脑科学研究人员已经开始从事磁共振功能神经成像的研究，并将它应用于认知神经科学。医学领域的迫切需求也进一步促使fMRI技术的发展，一些在病理方面的应用已初见端倪，例如利用扩散（Diffusion）成像和灌注（Perfussion）成像技术对大脑局部缺血进行诊断等。物理基础普通临床用的MRI信号几乎都来自组织液中的质子。图像强度主要取决于质子的密度，但是水分子周围局部环境也对它有很大的影响。质子受到一个射频磁场脉冲的激发后，它的磁化方向不再与MRI磁体的静态磁场方向一致，需要较长的时间（大约从零点几秒到几秒）才能回到原来的方向。在这段时间里，和静态磁场垂直的磁化分量在被扫描的物体周围的导线中产生一个感应信号电压。如果水分子的质子在完全恢复之前再次被激励，则产生一个相对较小的信号。恢复率称为纵向弛豫时间T1，不同组织中质子的T1不同。改变射频脉冲的重复时间（TR），T1较长和较短的组织间对比会发生显著变化。为了观察MRI信号，质子磁化方向必需偏离主磁场方向，在横断面上生成一个沿轴进动的磁化分量。为使这个信号最大，横断面上的磁化向量产生的相角在围绕物体方向保持恒定，这样才能将每个质子的磁化分量叠加起来。然而，每个质子自旋的磁环境不同使它们以稍微不同的频率进动，使相角分离，从而使信号随时间减小。信号基本上按指数规律衰减的，衰减的速度由时间常数T2（横向弛豫时间）决定。横向净磁场的衰减总是比纵向净磁场的衰减要快。而且，由于体内顺磁粒子（如某些MRI对比剂）的存在或由于物体本身的空间不均匀性引起物体周围的磁场变化都会使相角进一步分散，使信号更快衰减。这个附加的弛豫时间定义为T2’。总的信号衰减由弛豫时间常数T2*决定，它们之间的关系是：1/T2*=1/T2+1/T2’功能磁共振就是利用磁场不均匀性对衰减信号进行测量。因为横向净磁场的衰减非常快，所以可以在非常短的时间内检测到信号，这就提供了很好的时间分辨率。通常使用回波技术对衰减信号进行测量。自旋回波（SpinEcho）技术用于测量T2信号，梯度回波（GradientEcho）技术用于测量T2*信号。BOLD对比80年代后期以前，由于磁场不均匀性所产生的信号延迟还被看成是MR成像的一个缺陷。为了抵消其影响，人们采用自旋回波技术，即在最初的激励脉冲后面加一个重聚焦射频脉冲来消除相位变化的影响，或者尽可能地缩短激励脉冲和信号采样之间的时间间隔，例如FLASH(FastLow-AngleShotimaging）成像技术。当人们认识到血液中顺磁物质的存在可以作为血管标记并提供有效的对比时，才开始使用不加重聚焦脉冲的序列，并允许在脉冲激励和数据采集之间存在一个相对较长的时间段。原来的顺磁对比剂是外源性的，通过腿部静脉注射将无毒的含有元素钆（Gadolinium）的化合物注入血流中。每千克体重只需十分之几毫摩尔对比剂就足以在对比剂通过时从脑血管周围组织中观测到40%的信号损失。MGH的研究小组率先将此方法用于脑灌注，利用中心体积定理（CentralVolumeTheorem）得到局部脑血流值（血流体积/平均传递时间）。研究多采用超快速的成像技术：回波平面成像（Echo-PlanarImaging，EPI），这种技术可在不足100ms的时间内得到一幅完整平面图像，因此能在对比剂快速通过脑部时对其分布情况快速成像。后来，Ogawa和Turner对实验动物的独立研究表明只需改变血的氧合状态就可得到与对比剂在血管周围扩散的MRI图像改变相类似的结果。这个观察结果基于这样的事实，脱氧血红蛋白（Deoxyhemoglobin）比氧合血红蛋白(Oxyhemoglobin）更具有顺磁性，所以它本身就有和组织一样的磁敏感性。因此脱氧血红蛋白可以看成是天然的对比剂。如果影响大脑的状态使氧摄取和血流之间产生不平衡，并采用对磁场不均匀性敏感的MR成像序列，就可在脑皮层血管周围得到MRI信号的变化。此技术称作血氧合度依赖的对比（BloodOxygenationLevelDependentContrast，BOLDContrast）。施加刺激时观察到的信号升高意味着顺磁的脱氧血红蛋白的浓度相对降低。这就证明了早期PET的研究结果，施加刺激时氧的摄取远小于血流的增加。早期对开颅手术的观察也表明了从活动皮层区离开的血液呈亮红色，即有更多氧合，是供需关系失匹的结果。从理论上讲，信号的变化受血液动脉氧合、血流量、血流、血细胞比容、组织氧摄取和血流速度的变化等影响。它随场强的增加而增加，血流的变化显然是主要因素，它通过稀释脱氧血红蛋白而起作用。空间及时间分辨率fMRI的空间和时间分辨率主要受伴随神经活动所产生的生理变化的限制，而不是成像技术本身的限制。BOLD信号能在小毛细血管和大静脉血管的内部和周围产生。光学成象技术表明激励时在神经活动部位周围半径为几毫米的区域内血管氧合程度加深。这可能给fMRI造成一个固有的空间分辨率的极限。另外的一个局限是：在距神经活动部位的静脉系统下游几mm处也可检测到氧合变化。fMRI的时间分辨率更有可能取决于生理动力学而非获取图像的速率。EPI技术每秒可获得40多幅单层图像，一般5s就能得到覆盖全脑的三维数据集。在神经活动中，突触传导为1ms级，信息传输是几百ms。但血流动力学反应的长潜伏期严重妨碍了BOLD对神经信号的响应。活动皮层BOLD信号的峰值出现在激励开始后的5~8s，并且回到基线水平需要同样的时间。如果在血流动力学反应时间之内施加一个单独的刺激会减少对比度，因为信号没有足够的时间回到静息水平。成像技术空间编码是磁共振成像的关键技术。其基本的原理是，在X轴、Y轴和Z轴三个相互垂直的方向上施加磁场梯度或者梯度脉冲，使得磁场中不同位置产生的磁共振信号能在频域中得以分辨。这样频域中不同位置就与空间中不同位置形成了对应关系。根据K空间的填充方式不同形成了多种成像技术。EPI（回波平面成像）是一种超高速成像技术，并已成为当前fMRI研究的主选方法。它对脑的氧合状态变化的检测达到亚秒级程度。虽然早在1977年Mansfield就已提出该技术，但普及不够。主要是因为该方法对MRI扫描仪的硬件要求过高，特别是对梯度子系统的要求。至今，全世界也只有数百台MRI扫描仪能达到这样的要求。在功能成像实验中，图像的空间分辨可达到、甚至优于PET图像的空间分辨，还多了一个时间维可以测量神经活动过程。虽然，在时间分辨上还不能与EEG相比，但其良好的空间特性在功能神经成像方面独具特色。EPI最大的优点在于它作为一种多层成像技术时可在高分辨率的前提下对全脑进行定位。比如，大约5s就可得到一个分辨率在三个方向上均为3mm的64×64×64的图像矩阵。每层的TR为5s，在fMRI场强条件下组织和血液中的T1为1s的数量级，饱和效应很小。而且，EPI及其派生技术（如Single-ShotGRASE，Single-ShotSpiralEPI）的获取信息率（即单位时间的信噪比）最高。图2所示对短暂视觉刺激时fMRI时间序列。快速获取图像数据在研究人脑活动时至关重要。首先，许多研究感知和认知的任务必须在几分钟之内连续进行，不能出现习惯、疲劳或者厌烦。其次，要求空间分辨率为1~2mm，所以保持头部位置不变是非常必要的。受试者在MRI磁体之中呆的时间越长，越容易产生大的移动。第三，尽量做到同步获取全脑的状态。通常20~30层才能覆盖全脑，这意味着单层的数据获取时间要远比脑血管的血液动力学响应时间（6~8s）短。只有EPI技术可以胜任此工作：它的速度达到以上的标准，并且具有较好的空间分辨率和信号/噪声比（SNR）。象FLASH这样快速的梯度回波技术可在1~10s内得一单层数据，这种方法得到的空间分辨率非常高（平面内1mm数量级)。如果想得到非常精确的脑沟回的解剖信息应该选择FLASH方法。FLASH的局限性在于获取多层数据时耗时太长。所以它可作为一种对脑局部研究时的方法。3fMRI信号编辑概述神经活动需要增加局部血流量来供应更多的氧，而且神经变化很快。全部神经可在10ms之内被激活。血液动力学的响应较慢，通常大于1s。局部增强的血流（及血量）使有效的T2*增加，并使BOLD对比起作用。BOLD对比磁化信号被采样成为离散的数据点（每个TR一次），生成MRI信号。这是数字化的信号，可进行进一步处理（包括空间重新对准、归一化和平滑等）。噪声源除了实验诱发的神经活动之外，内部神经活动也会引起血流的波动，生理状态也可能对BOLD产生影响。各种形式的运动都是引起信号波动的噪声源，例如受试者头部在实验过程中未完全固定而发生的的刚体运动、心跳和呼吸周期引起头部的节律性运动等。这些噪声的特点是低频或宽带范围。R.F噪声属于宽带噪声，产生于R.F.线圈中或受试者体内，影响MRI图像的SNR。一些仪器效应（发送功率校正、B1线圈剖面及接收增益）会在采样过程之前使MRI信号受到影响。在空间配准（矫正刚体运动）时，考虑到处理时间不能太长，所以不能采用较理想的插值算法，所以会产生插值误差。误差是占主导地位的低频运动的函数，也是低频噪声源。频率分析fMRI实验的数据是对每个体素（Voxel）都做数百次测量的时间序列。如果数据获取得足够快（每次少于6s），由于血流动力学响应函数及其它生理噪声源的影响，该fMRI时间序列可能是时间自相关或时间上平滑的。前者可以看作待研究的神经时间序列与响应函数的卷积后产生的观察的血流动力学时间序列。BOLD信号随时间的变化在频率空间表示为几个频率分量的总和。每个频率分量有不同的来源。这些来源有：与脑部功能活动区有关的信号；生理生物节律的假频或慢速运动伪影产生的噪声。设计实验时尽量不要把fMRI时间序列中的信号和噪声混淆起来。噪声是fMRI时间序列的低频分量并且很大程度上是心跳和呼吸运动的假频。a.周期性噪声源对脑部fMR