质子泵抑制剂优化应用专家共识(2020)

质子泵抑制剂优化应用专家共识(2020)天津市中医药研究院附属医院Dr.HAN质子泵的实质是H+-K+-ATP酶，为胃分泌H+的最终途径，它是一种存在于胃壁伸入到细胞分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白，借助ATP降解供能进行H+、K+交换，特异性地将H+泵入胃腔，形成胃内高酸状态。H+-K+-ATP酶抑制剂PPIs属于弱碱性的苯并咪唑类化合物，其激活需要酸性环境。在酸性的壁细胞分泌小管内，转化为次磺酸和亚磺酰胺，后者与H+-K+-ATP酶共价结合，使酶失活，减少胃酸分泌。其与质子泵的结合牢固不可逆，因此，PPIs抑制胃酸分泌的作用强大而持久。PPIs核心结构是吡啶甲基磺酰胺苯并咪唑衍生物，不同的PPIs在吡啶环和苯并咪唑上的取代基团不同，与H+-K+-ATP酶结合部位不同，从而导致药物的水溶性以及其他性质发生改变。目前国内常用的PPIs有奥美拉唑、兰索拉唑、艾司奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾普拉唑。质子泵抑制剂概述口服用PPIs的适应证差异注射用PPIs的适应证差异PPIs常规剂量与维持剂量（mg)1消化性溃疡【优化建议】通常口服常规剂量PPIs，每日1次，胃溃疡用药疗程6~8周，十二指肠溃疡疗程4~6周。对于存在高危因素和巨大溃疡的患者，建议适当延长疗程。推荐强度：强推荐证据质量：均为指南推荐，不适用证据质量分级质子泵抑制剂在消化系统疾病中的治疗应用及建议2胃食管反流病（GastroesophagealRefluxDisease,GERD）【优化建议】一、常规治疗（1）诊断性试验（PPItest）：推荐使用常规剂量的PPIs，一日2次，疗程1~2周。推荐强度：强推荐证据质量：A（2）初始治疗：推荐使用常规剂量PPIs，疗程8周。推荐强度：强推荐证据质量：A质子泵抑制剂在消化系统疾病中的治疗应用及建议2胃食管反流病（GastroesophagealRefluxDisease,GERD）【优化建议】一、常规治疗（3）维持治疗：推荐原剂量或剂量减半维持治疗，每日1次，长期使用。非糜烂性胃食管反流病（Non-erosiveGastroesophagealRefluxDisease,NERD）及轻度糜烂性反流性食管炎（LA-A和LA-B级）患者可采用按需治疗，根据随访结果，调整治疗方案。推荐强度：强推荐证据质量：B二、难治性GERD的治疗对于常规剂量PPIs治疗效果不佳的难治性GERD患者，可增加PPIs的剂量（将用药频次增至每日2次），或换用另一种PPI，同时短期睡前联合使用H2受体阻断药（H2ReceptorAntagonist，H2RA）以提高疗效。推荐强度：强推荐证据质量：B质子泵抑制剂在消化系统疾病中的治疗应用及建议3非静脉曲张性上消化道出血【优化建议】一、内镜检查前：对于等待做内镜检查或治疗的患者，尽可能早期应用PPIs，建议在内镜诊疗前静脉注射大剂量PPIs，如奥美拉唑80mg，再持续静脉输注（8mg/h）至内镜检查开始。推荐强度：弱推荐证据质量：B二、内镜止血治疗后（1）对于内镜止血治疗后的高危(Forrest分级Ia~Ⅱb的溃疡、内镜止血困难或内镜止血效果不确定者、合并服用抗血小板药物或NSAIDs)患者：（a）推荐大剂量静脉注射PPIs方案，并可适当延长大剂量PPIs疗程，然后改为常规剂量PPIs静脉输注，每日2次，3-5天，此后口服常规剂量PPIs至溃疡愈合。推荐强度：强推荐证据质量：A质子泵抑制剂在消化系统疾病中的治疗应用及建议3非静脉曲张性上消化道出血【优化建议】二、内镜止血治疗后（b）对于病情允许且能耐受口服药物的患者，推荐大剂量口服PPIs方案：如艾司奥美拉唑40mg/次，每日2次（或换算成其他PPIs的等效剂量），至少3天，待病情稳定后改成常规剂量。推荐强度：弱推荐证据质量：B（2）对于内镜止血治疗后的低危(Forrest分级IIc~ⅡI)患者：建议常规剂量PPIs治疗，并根据随访调整用药。推荐强度：强推荐证据质量：指南推荐，不适用证据质量分级质子泵抑制剂在消化系统疾病中的治疗应用及建议4卓-艾综合征（Zollinger-EllisonSyndrome，ZES）【优化建议】PPIs是控制ZES患者胃酸分泌过多症状的首选药物，建议使用高剂量PPIs，如奥美拉唑60mg/d；一般每日给药1次；LA-C或LA-D级食管炎，BillrothⅡ式胃大部切除或具有未治疗的甲状旁腺功能亢进的MEN-1等的ZES患者需要增加给药剂量和给药频率，每日2次甚至3次。推荐强度：强推荐证据质量：B质子泵抑制剂在消化系统疾病中的治疗应用及建议5与抗菌药物等联合应用根除幽门螺杆菌（H.pylori）【优化建议】在根除H.pylori的一线治疗方案中，其中PPIs使用常规剂量，每日给药2次，疗程14d；如果能够证实当地铋四联疗法10d疗程的根除率接近或达到90%，则可选择铋四联疗法10d疗程。PPIs早晚餐前服用，抗菌药物餐后服用。推荐强度：强推荐证据质量：B质子泵抑制剂在消化系统疾病中的治疗应用及建议6慢性胃炎【优化建议】有黏膜糜烂和（或）酸相关症状者，可根据病情酌情选用PPIs，推荐常规剂量PPIs，每日给药1次，疗程4-6周。推荐强度：强推荐证据质量：B质子泵抑制剂在消化系统疾病中的治疗应用及建议应激性溃疡（SU）的危险因素及预防用药建议非重症患者SU致消化道出血的临床风险评分系统一、预防非甾体抗炎药（Non-SteroidalAnti-InflammatoryDrugs,NSAIDs）引起的胃肠黏膜损伤及溃疡对于NSAIDs致胃肠道损伤的高风险患者，要避免使用NSAIDs，如果必须使用，可以选择环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，并合用PPIs；中等风险患者可选用COX-2抑制剂，或者传统非选择性NSAIDs合用PPIs；没有危险因素的低风险患者，不需要预防性用药。二、预防抗血小板药物引起的胃黏膜损伤及溃疡【优化建议】对于预防NSAIDs和抗血小板药物引起的胃肠黏膜损伤及溃疡，推荐可按常规剂量的PPIs给药，每日给药1次。推荐强度：强推荐证据质量：B药物相关性胃肠黏膜损伤及溃疡的预防服用NSAIDs患者发生胃肠道副反应的危险分级减少抗血小板治疗消化道损伤的处理流程【优化建议】预防ESD/EMR后迟发出血和促进人工溃疡愈合：建议从手术当天起静脉应用常规剂量PPIs，每天2次，2-3d后改为口服常规剂量PPIs，每天1次，疗程4-8周。对于ESD/EMR术后的高危患者，也可使用80mg静脉注射+8mg/h持续输注共72h的方案，伴有术后迟发出血风险及人工溃疡延迟愈合高危因素(切除标本长径40mm、术中反复电凝止血、凝血功能异常、糖尿病等)的患者，可酌情增加PPIs用量、延长疗程或加用胃黏膜保护剂，并定期随访，调整用药。推荐强度：强推荐证据质量：B内镜黏膜下剥离术/内镜下黏膜切除术（ESD/EMR）后迟发出血的预防【优化建议】不推荐在化疗期间常规使用PPIs预防胃黏膜损伤；肿瘤患者使用存在致吐风险的化疗药物时，如果伴有胃部不适，可在止吐方案中短程应用PPIs对症处理至化疗结束。推荐强度：弱推荐证据质量：指南推荐，不适用证据质量分级肿瘤化疗致胃黏膜损伤的预防1给药途径选择【药学特性】PPIs的给药途径主要包括：口服给药(含鼻胃管给药)及静脉给药。目前，静脉给药途径的PPIs被FDA批准用于治疗由复杂的糜烂性食管炎而无法耐受口服药物的患者，以及具有病理性酸分泌过多状态的ZES。实际应用过程中，是否使用静脉途径的PPIs取决于很多因素，例如患者吞咽能力、胃肠道状态等。【优化建议】PPIs首选口服给药，口服疗法不适用时考虑静脉给予。推荐强度：强推荐证据质量：根据药学特性推荐，不适用证据质量分级质子泵抑制剂的给药途径选择及给药方式2质子泵抑制剂的给药方式2.1PPIs口服给药【药学特性】口服剂型的PPIs多以肠溶片剂、肠溶胶囊、口腔崩解片和多单位微囊系统应用于临床。口腔崩解剂型可在口腔内迅速崩解成细小颗粒，但在口腔黏膜中无吸收，对其药代动力学和安全性没有重要影响。可用于鼻胃管或有吞咽困难的患者；多单位微囊系统口服后可迅速崩解成1000多个直径仅为0.6mm的肠溶微囊，不黏附于食管，局部刺激小，且在水或果汁(不含碳酸，不应与牛奶混合)中分散后，稳定性可达30min，生物等效性与完整片剂相当。其他类型肠溶、缓释制剂，因为没有条件确保有效浓度的活性成分的转运，不可用于鼻胃管途径。【优化建议】口腔崩解剂型和多单位微囊系统可用于吞咽困难或鼻胃管患者，而普通肠溶、缓释片剂或胶囊不可咀嚼或压碎，只可整片（粒）吞服。推荐强度：强推荐证据质量：根据药学特性推荐，不适用证据质量分级质子泵抑制剂的给药途径选择及给药方式2质子泵抑制剂的给药方式2.2PPIs静脉途径给药【药学特性】PPIs静脉给药途径包括静脉注射和静脉滴注，静脉注射可以迅速提升胃内pH，虽然静脉滴注也可达到此效果，但需一定时间，不适合紧急应用，然而一旦达到理想的胃内pH值，静脉滴注可作为维持剂量使用。目前已知艾司奥美拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑包含静脉注射和静脉滴注途径，其他PPIs只有静脉滴注途径。供静脉滴注的剂型会加入适当辅料，以降低药物对血管的刺激性，并确保药物滴注过程中的稳定性。若静脉滴注剂型用于静脉注射，由于稀释剂量少，配制后pH过高，容易造成局部刺激；而静脉注射剂型由于其稀释剂量小，注射时间短，往往配有保证对静脉刺激性低且不含稳定剂的专用溶剂，如果静脉注射剂型用于静脉滴注时，由于配制后pH偏低，制剂中又不含稳定剂，在配制和使用过程中容易出现变质和产生沉淀。【优化建议】静脉用PPIs给药时应严格参照说明书，严格甄别静脉滴注和静脉注射制剂，不得混用。推荐强度：强推荐证据质量：根据药学特性推荐，不适用证据质量分级质子泵抑制剂的给药途径选择及给药方式1口服给药【药学特性】PPIs对壁细胞胞浆中的“静息质子泵”无作用，其抑酸作用的强弱取决于作用底物——活性泵的数量。餐前0.5~1h服用PPIs，其血浆浓度高，同时进餐刺激泵活化，使血浆药物峰浓度与活性泵峰量的时间平行，有利于更长时间的降低胃酸分泌。但若需大剂量时，应分两次分别在早餐前和晚餐前服用，这样的给药方式与早餐前服用双倍剂量PPIs相比，可更好地控制胃内pH值。【优化建议】一日1次的给药方案时，一般建议在早餐（每日第1次进餐）前0.5-1h服用；一日2次给药时，分别在早餐前和晚餐前0.5-1h服用。推荐强度：强推荐证据质量：根据药学特性推荐，不适用证据质量分级2静脉给药静脉使用PPIs涉及多种适应证，给药频率及时间的相关内容详见“第二部分质子泵抑制剂临床优化使用”。PPIs给药频率及时间1PPIs配制的溶媒选择【药学特性】PPIs水溶液容易受pH值影响，不同溶媒的pH值范围不同，0.9%氯化钠注射液pH值为4.5～7.0，5%葡萄糖注射液pH值为3.2～6.5。有研究表明0.4mg/mL的奥美拉唑在氯化钠溶液中稳定12h。但在葡萄糖注射液中的稳定性较差。【优化建议】推荐PPIs使用0.9%氯化钠注射液作为溶媒。各制剂应严格参照说明书使用，不推荐使用0.9%氯化钠和5%葡萄糖以外的其他溶剂作为溶媒。推荐强度：强推荐证据质量：根据药学特性推荐，不适用证据质量分级注射用质子泵抑制剂的配制及保存2PPIs配制后成品输液的质量控制【药学特性】目前临床使用的PPIs理化性质有众多的共性，如其水溶液不稳定，对强酸也不稳定，容易受溶液pH值、光照、温度等因素影响。在使用PPIs时要注意输注时间，否则溶液可能会变色。【优化建议】PPIs配制后不宜保存过长时间，注意输注时间；不能和酸性药物同时或序贯使用，注射器应单独使用,不宜接触其他药液；必须联合用药时需冲洗管路；若出现变色、浑浊、沉淀等现象时需立即停止输注。推荐强度：强推荐证据质量：根据药学特性推荐，不适用证据质量分级注射用质子泵抑制剂的配制及保存3部分PPIs静滴时过滤器的使用【药学特性】有些PP