Turner综合征

Turner综合征2008-8Turner综合征(TurnerSyndrome,TS)又称先天性卵巢发育不全综合征。全部或部分体细胞中一条X染色体部分或完全缺失所致。唯一的出生后能存活的完全单体病人。最常见的人类染色体异常疾病之一。发病率为：1/2000～1/2500活产女婴。UlrichO.AmJHumGenet,1949,1:179TurnerHH.Endocrinology,1938,23:566-574Turner综合征的临床特征生长落后出生身长/体重落后，2～3岁生长显著缓慢，青春期落后明显，骨成熟和骨骺融合延迟，成年身高平均身高143cm(133～153cm)。性发育不良外生殖器婴儿型卵巢组织为条束状纤维替代特殊的躯体的体征皮肤色素痣、颈短、后发际低、肘外翻、颈蹼、盾形胸、乳距宽等Turner综合征的生长特征生长时期生长障碍宫内宫内发育迟缓出生时平均身长48cm婴儿期3～10th百分位儿童期3rd百分位，缓慢生长青春期3rd百分位，无生长高峰成人期自然平均身高143cm253例中国Turner综合征患者的自然生长曲线中华儿科杂志2001；39：141~144.生长落后的机制Turner综合征患儿生长落后的具体机制不清生长激素（GH）分泌异常。关于Turner综合征患儿的GH分泌情况存在着争议SHOX基因缺陷：与性腺发育不良和矮身材有关。Turner综合征患者GH分泌状况19例TS患者生长激素水平(可乐定/精氨酸)GH完全缺乏9例部分缺乏8例正常2例26例TS患者复合刺激试验GH分泌低下12例江静，等。实用儿科临床杂志1997；12：365~367.宁聪，等。中华儿科杂志1995；33：165~167.SHOX(shortstaturehomeobox-containinggene)•位于Xp22，Yp11.3•含7个Ex(外现子)，表达SHOXa(292aa)/SHOXb(225aa)•表达与染色体失活无关•与骨生长和成熟有关胚胎期肢体、咽弓及下颌、耳表达—与胚胎生长有关骨纤维母细胞表达最多—与生后生长有关•SHOX缺陷：发生率0.03～6%，为ISS重要病因•SHOX与Turner生长落后骨骼特征：肘外翻、掌骨短小、曲腕畸形、高腭弓、颈短等。OgataT.JPediatrEndocrinolMetab.2002;15Suppl5:1289-94.若患儿不具有两条完整的正常染色体，不论其X染色体的长臂还是短臂结构异常，或X染色体数目上有增减，患者均不能保证正常的身高。分子遗传学研究：卵巢功能基因定位于Xp11及Xq27-qter体征的基因定位于整个Xp及Xq21-26。Turner综合征的临床特征生长落后出生身长/体重落后，2～3岁生长显著缓慢，青春期落后明显，骨成熟和骨骺融合延迟，成年身高135～140cm性发育不良外生殖器婴儿型卵巢组织为条束状纤维替代特殊的躯体的体征皮肤色素痣、颈短、后发际低、肘外翻、颈蹼、盾形胸、乳距宽等性腺发育正常胚胎：孕18周时，已经有卵原细胞；孕20周时，始基卵泡开始形成；孕26周时，窦前卵泡和窦状卵泡形成。注：2条完整的X染色体对卵巢的发育是必需的。但在Turner综合征，只能见到少许的卵原细胞。进入青春期后，由于没有卵泡发育，不能产生性激素，从而导致原发闭经或第二性征发育不全，并不会有青春期生长突增。ReynaudK.FertilSteril.2004;81(4):1112-9.性腺发育不全的临床表现青春期：第二性征发育不全、原发性闭经。成人期：不孕、不育。但是，30%的患者会出现自发的性发育2～5%出现自发月经部分尚有生育能力。Turner综合征的临床特征生长落后出生身长/体重落后，2～3岁生长显著缓慢，青春期落后明显，骨成熟和骨骺融合延迟，成年身高135～140cm性发育不良外生殖器婴儿型卵巢组织为条束状纤维替代特殊的躯体的体征皮肤色素痣、颈短、后发际低、肘外翻、颈蹼、盾形胸、乳距宽等足背水肿颈蹼后发际低盾形胸/乳间距宽肘外翻色素痣多4/5掌骨短凸指甲/小而窄耳位低/耳廓圆小下颌高腭弓膝外翻Turner综合征的其他临床表现35%的患者伴心脏畸形，最常见的畸形为二叶式主动脉瓣和主动脉缩窄。25%的患者有肾脏畸形，如马蹄肾以及肾脏结构异常等。10～25%有脊柱侧凸。代谢综合征亦较为常见。大部分患儿智能发育正常，有时可伴有不同程度智力低下。Turner综合征就诊原因矮身材Turner综合征青春前期，突出的表现为生长发育迟缓。性发育延迟或原发闭经成人：不孕、不育先天畸形：心脏畸形、肾脏畸形等。Turner综合征的核型•X单体型45,X占55%左右，临床表现较典型。•嵌合型45,X/46,XX；45,X/47,XXX等。约占本征的25%，易存活，症状亦较轻。•X染色体短臂或长臂缺失46,X,del(Xp)或46,X,del(Xq)等•X染色体长臂或X短臂等臂46,X,i(Xq)或46,X,i(Xp)•环状X染色体46,X,r(X)•标记染色体46,X,mar特纳综合征诊断1、生长缓慢，骨龄落后；2、身高在正常女性生长曲线的第5百分位以下。3、性幼稚：B超多为始基子宫、卵巢呈条索状；4、染色体核型为45XO，或嵌合型；5、部分病人GH水平低。Turner综合征治疗目标增加终身高矫正躯体畸形诱导第二性征发育并模拟人工月经周期Turner综合征的治疗生长激素联合应用rhGH和雄激素雌激素生长激素影响GH治疗效果的主要因素是GH的剂量以及雌激素治疗前GH的治疗时间。TS患儿对GH的治疗反应呈剂量反应曲线，剂量越大，治疗效果越好。推荐剂量为0.15-0.2IU/(kg·d)。一般认为在患儿的身高位于正常女性生长曲线的第5百分位数以下时，即应开始GH的治疗，甚至可在2岁时开始治疗。GH治疗可持续到生长速率2cm/y,或BA超过15y。生长激素治疗的副作用目前尚未发现有明显的副作用。有报道GH治疗可出现因颅内压增高引起的头痛、呕吐，水肿，胰岛素抵抗等，但发生率均低。长期的GH治疗对心血管系统，对脂质、碳水化合物代谢无明显影响。GH治疗时，空腹及餐后胰岛素水平升高，停止使用GH后恢复正常。在治疗过程中出现一过性肝功能异常，表现为转氨酶和γ谷氨酰转肽酶一过性升高。GH治疗不会引起色素痣的增多及增大。联合应用rhGH和雄激素单独应用雄激素并不能提高最终成人身高。短期联合应用GH和雄激素比单独应用其中任何一种药物都能更好地促进生长。联合用药的优点在于：在治疗的最初几年可以加快生长，因此在儿童期可以较大限度地使身高达到正常范围在青春期联合用药，可以达到更高的身高。氧雄龙（oxandrolone）是一种独特的蛋白同化类固醇激素，不能芳香化成雌激素类物质（雌激素可以促进骨骺愈合，使生长停止）。氧雄龙的剂量为0.05mg/(kg·d)，副作用较小，骨龄增长每年1.04岁。用氧雄龙治疗的过程中，应注意潜在的副作用，如阴蒂肥大、男性化、葡萄糖不耐受等。联合应用的雄激素-oxandrolone用药原则9~12岁以下的患儿，开始可单独应用GH治疗，剂量为0.15U/(kg·d)，每3~6个月监测生长情况，若反应欠佳，可增加GH剂量。9~12岁以上的患儿或者8岁以上开始治疗的患儿，若身高仍低于正常女性生长曲线的第5百分位数，可考虑给予氧雄龙和GH联合应用。8岁以下的患儿避免应用氧雄龙。雌激素纵向研究表明，炔雌醇治疗可以增加GH脉冲幅度。横断面研究表明，TS患者的GH分泌与是否有自发性性发育或是否用雌激素治疗无关。多变量分析表明雌激素治疗前GH的治疗时间是影响身高的重要因素。没有证据表明，在诱导青春期发育前，对任何年龄的患儿应用所谓促生长剂量（小剂量）的雌激素是有利的。雌激素应用时间TS患儿13岁(BA11y)可开始雌激素替代治疗，模仿正常的性发育过程，促进乳房的发育和女性体征的形成。分两步，首先诱导青春期第二性征发育，其后做人工月经周期治疗。一般讲，开始雌激素治疗后，仍可继续生长18~24月。在优先考虑生长的前提下，雌激素应晚用。若12~13岁后，仍有明显的身高缺陷，雌激素的治疗应延后进行。但是过晚使用雌激素会引起相应的的心理社会问题。因此，开始应用雌激素时应尽可能地保证身高的增长和第二性征的发育。雌激素治疗雌激素治疗前，应评价血清促性腺激素的水平以排除延缓的自发性性发育的可能若促性腺激素的水平正常，应行盆腔B超检查确定性腺的状态。开始治疗时雌激素的剂量应较小，如倍美力0.3125mg/d（1/6~1/4成人剂量），用6~12月；然后每3~6个月逐渐增加剂量至0.625mg/d。根据治疗的反应及Tanner分期、骨龄、子宫的生长情况调整剂量，持续治疗1~2年。第一次阴道出血发生后或雌激素治疗已经12~24个月考虑建立月经周期时，开始加用孕激素如安宫黄体酮。小结（1）Turner综合征患者核型复杂多样，根据染色体核型分析，可将其分为4种类型：①45,X单体②嵌合体③X染色体结构异常④含有Y染色体或来源于Y染色体的片段小结（2）生长落后可能是青春前期Turner综合征患者的唯一临床表现。部分单纯矮身材（不伴特殊体征）的患儿存在染色体异常。青春前期的生长落后女性患儿应常规进行染色体核型分析，以排除染色体异常，指导治疗。临床中注意若女性的身高小于正常生长曲线的第3百分位数或低于正常2SD，同时有可疑的TS体征，即使年龄小于2岁，也应进行染色体核型分析若身高低于正常2.5SD，不管有无TS的体征均应进行染色体核型分析。若患儿出现难以解释的生长落后、性发育迟缓，临床高度怀疑TS，而外周血染色体核型分析结果正常，则有必要进行皮肤成纤维细胞的培养以排除嵌合体的情况。