CTD与仿制药研发_Mingping_Release（PDF128页）

©2014PAREXELINTERNATIONALCORP./CONFIDENTIAL1CONFIDENTIAL©2014PAREXELINTERNATIONALCORP.CTD与仿制药研发December,2016张明平,首席咨询员PAREXELInternational©2014PAREXELINTERNATIONALCORP./CONFIDENTIAL2张明平首席咨询员•现任精鼎医药研究开发（上海）有限公司首席咨询员•国际制药工程协会(ISPE)中国区副主席•前百济神州CMC高级总监，管理创新药物研发过程中的药学相关事务；•前中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）CMC专业组委员会成员•前诺华DRACMC高级经理；负责所有与中国申报相关的药学事务；•前国家药监局药学审评员，曾负责外科，心血管，抗生素等药物的药学审评；•新加坡国立大学化学工程硕士•北京化工大学生物化学工程学士ZhangMingpingPrincipalConsultantPAREXELInternationalEARLYSTAGE-CONSULTINGT+86–[e-mail]©2014PAREXELINTERNATIONALCORP./CONFIDENTIAL3免责声明•下列幻灯片陈述的观点和意见，仅为演讲者个人看法,不代表PAREXEL集团，且与演讲者受聘和所属单位无关。•本演讲材料包括幻灯片属于演讲者个人知识产权，受所在国版权法律保护，经许可方能使用。演讲者对演讲材料保留所有权利。未经许可，不得擅自使用。©2014PAREXELINTERNATIONALCORP./CONFIDENTIAL4大纲背景介绍一、CTD与研发晶型研究二、CTD与质量标准研究杂质研究溶出度三、CTD与稳定性研究包材研究四、美国仿制药申报©2014PAREXELINTERNATIONALCORP./CONFIDENTIAL5THESTATECOUNCILREFORMINSTRUCTION•（六）提高药品审批标准。将药品分为新药和仿制药。将新药由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”。根据物质基础的原创性和新颖性，将新药分为创新药和改良型新药。将仿制药由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。根据上述原则，调整药品注册分类。仿制药审评审批要以原研药品作为参比制剂，确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致。对改革前受理的药品注册申请，继续按照原规定进行审评审批，在质量一致性评价工作中逐步解决与原研药品质量和疗效一致性问题；如企业自愿申请按与原研药品质量和疗效一致的新标准审批，可以设立绿色通道，按新的药品注册申请收费标准收费，加快审评审批。上述改革在依照法定程序取得授权后，在化学药品中进行试点。•Improvethedrugadministrativesystem:1.Thedefinitionof“newdrug”willbechangedtothedrugwithoutMAAapprovalworldwide.(similartoFDAcurrentsystem);2.Genericdrugmustcomparetotheoriginator;3.Chemicaldrugwillbeimplementedaspilot;5Newdrugdefinition&technicalrequirementswillbealignedwithglobal.©2014PAREXELINTERNATIONALCORP./CONFIDENTIAL6THESTATECOUNCILREFORMINSTRUCTION•（七）推进仿制药质量一致性评价。对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。药品生产企业应将其产品按照规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向食品药品监管总局报送评价结果。参比制剂由食品药品监管总局征询专家意见后确定，可以选择原研药品，也可以选择国际公认的同种药品。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册；通过质量一致性评价的，允许其在说明书和标签上予以标注，并在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予支持。在质量一致性评价工作中，需改变已批准工艺的，应按《药品注册管理办法》的相关规定提出补充申请，食品药品监管总局设立绿色通道，加快审评审批。质量一致性评价工作首先在2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准上市的仿制药中进行。在国家药典中标注药品标准起草企业的名称，激励企业通过技术进步提高上市药品的标准和质量。提高中成药质量水平，积极推进中药注射剂安全性再评价工作。•Improvetheapprovalgenericquality;1.Allthegenericdrugapprovalbefore2007mustperformthe“qualityconsistencyassessment”;2.“qualityconsistencyassessment”mustperformbythesuggestmethods;Anditshouldrepeattheclinicalstudyifnoreferencedrugavailable;6ThetechnicalrequirementsofGenericapprovalwillbealignedwithglobal.©2014PAREXELINTERNATIONALCORP./CONFIDENTIAL7CMC是什么ChemistryManufacturing&Control•WIKI:Chemistry,Manufacturing,andControls(CMC)constitutesthatpartofpharmaceuticaldevelopmentthatdealswiththenatureofthedrugsubstanceanddrugproduct,themannerinwhichbotharemade,andthemannerbywhichthemanufacturingprocessisshowntobeincontrol.ClinicalPre-clinicalCMCQuality&QualityConsistence©2014PAREXELINTERNATIONALCORP./CONFIDENTIAL8CMC的理念•QbT：质量源于检验•QbM：质量源于生产•QbD：质量源于设计©2014PAREXELINTERNATIONALCORP./CONFIDENTIAL9CTD3.2.S原料药3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药品名称3.2.S.1.2结构3.2.S.1.3理化性质3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发3.2.S.3特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质3.2.S.3.2杂质3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的验证3.2.S.4.4批检验报告3.2.S.4.5质量标准制定依据3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性3.2.S.7.1稳定性总结3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案3.2.S.7.3稳定性数据©2014PAREXELINTERNATIONALCORP./CONFIDENTIAL10CTD3.2.P.1剂型及产品组成3.2.P.2产品开发3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药3.2.P.2.1.2辅料3.2.P.2.2制剂3.2.P.2.2.1处方开发过程3.2.P.2.2.2制剂相关特性3.2.P.2.3生产工艺的开发3.2.P.2.4包装材料/容器3.2.P.2.5相容性3.2.P.3生产3.2.P.3.1生产商3.2.P.3.2批处方3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5工艺验证和评价3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的验证3.2.P.5.4批检验报告3.2.P.4原辅料的控制3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准3.2.P.5.5杂质分析3.2.P.5.6质量标准制定依据3.2.P.6对照品3.2.P.7稳定性3.2.P.7.1稳定性总结3.2.P.7.2上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.7.3稳定性数据©2014PAREXELINTERNATIONALCORP./CONFIDENTIAL11CTD格式申报品种审评中发现的主要问题-黄晓龙（2012）1、未真正按照过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，进行系统而深入的研发，仅简单地将原有的申报资料按照CTD的格式重新组合。2、信息汇总表过于简单。应将药学研究中的主要研究项目进行综述，并将重要的研究过程、内容与数据列出。3、在工艺研究中未结合大生产的设备、操作流程和拟定规模对处方、生产工艺进行系统的筛选和优化；也未对关键步骤及其工艺参数控制范围进行全面的研究与验证，将关键工艺步骤及关键工艺参数与普通的工艺及参数混为一谈，……未按照相关要求提供无菌、除菌工艺的验证资料。现有资料无法证明申报的品种已具备大生产的可行性，并能在实际生产线上持续生产出质量合格的药品。©2014PAREXELINTERNATIONALCORP./CONFIDENTIAL12CTD格式申报品种审评中发现的主要问题-黄晓龙（2012）4、在“S.3.2杂质”部分未结合在研产品的生产工艺、结构特点、降解途径以及现行版国内外药典等文献对其杂质谱进行全面分析，并对研究中涉及的各特定已知杂质的结构进行研究确证，同时根据其生产工艺、化学结构与文献资料等对杂质的来源进行合理的分析，为后续的杂质控制研究奠定基础。5、在S.4.2（或P.5.2）分析方法一节中未按要求列明各色谱方法的色谱条件和溶出度检查的溶出条件、定量方法等；在质量研究中未根据杂质谱分析的结果筛选合适的杂质分析方法、并采用相应的杂质对照品对优选后拟采用的分析方法进行全面的方法学验证，而仅采用主成分对杂质分析方法进行检测限等的验证，所得结果无法证明该方法确实能够检出各特定杂质；未根据杂质研究技术指导原则的要求和质量对比研究及稳定性考察的结果，在质量标准中制订各特定杂质、其他任一单个杂质和总杂质的合理限度。©2014PAREXELINTERNATIONALCORP./CONFIDENTIAL13CTD格式申报品种审评中发现的主要问题-黄晓龙（2012）6、未准确理解设置放行标准与货架期标准（即通常所说的注册标准）的重要意义，未根据标准中各项目在生产及放置过程中的变化趋势分别设定合理的限度，从而不能充分发挥放行标准在保证有效期内产品质量始终符合货架期标准中的作用。7、申报生产的资料中未详细提供临床研究用样品的批生产记录和质量研究资料，也未比较并说明其处方工艺是否与申报的大生产的处方工艺一致。如果临床样品的批量、主要生产设备的型号、关键技术参数等与拟定的生产线有不同，应详细分析这些差异是否会影响产品的质量，并提供相应的研究验证资料。©2014PAREXELINTERNATIONALCORP./CONFIDENTIAL14化学药品质量状况及风险分析-杨化新（2015年中国药品质量安全年会）©2014PAREXELINTERNATIONALCORP./CONFIDENTIAL15化学药品质量状况及风险分析-杨化新（2015年中国药品质量安全年会）©2014PAREXELINTERNATIONALCORP./CONFI