2.CDK46i+时代的几点思考-0312-reviesed(1)

PP-IBR-CHN-0130ExpirationDate2020-3-7CDK4/6i+时代的几点思考PP-IBR-CHN-0130ExpirationDate2020-3-7CDK4/6抑制剂临床应用中常见的几个问题01CDK4/6抑制剂是化疗么？它和化疗有什么区别？02目前有没有成熟的生物标记物能够预测其疗效？03中国患者使用CDK4/6抑制剂是否需要调整起始剂量？PP-IBR-CHN-0130ExpirationDate2020-3-7CDK4/6抑制剂临床应用中常见的几个问题01CDK4/6抑制剂是化疗么？它和化疗有什么区别？02目前有没有成熟的生物标记物能够预测其疗效？03中国患者使用CDK4/6抑制剂是否需要调整起始剂量？PP-IBR-CHN-0130ExpirationDate2020-3-7爱博新®和细胞毒化疗均可诱导乳腺癌细胞衰老、抑制乳腺癌细胞增殖1.HuW,etal.ClinCancerRes2016;22:2000–8.MCF7乳腺癌细胞系中，爱博新®、多柔比星和紫杉醇采用临床相对浓度连续治疗7天后，细胞增殖显著减少，且较对照组细胞衰老的比例更高，爱博新®和化疗均可有效抑制敏感乳腺癌细胞的增殖；**p0.05PP-IBR-CHN-0130ExpirationDate2020-3-7爱博新®与化疗不同，不会造成骨髓细胞凋亡和DNA损伤，治疗引起的中性粒细胞减少症可逆1.HuW,etal.ClinCancerRes.2015;22(8):2000-2008.2.JohnsonSM,etal.JClinInvest.2010;120:2528-2536.3.HelledayT,etal.NatRevCancer.2008;8:193−204.4.CurtinNJ.NatRevCancer.2012;12:801-817.在人骨髓细胞中，化疗诱导细胞凋亡和DNA损伤，爱博新®诱导细胞周期停滞爱博新诱发的中性粒细胞减少症1,2机制细胞周期停滞，但增殖的中性粒细胞前体保留可逆性迅速恢复化疗诱发的中性粒细胞减少症3,4机制增殖的中性粒细胞前体发生DNA损伤和凋亡可逆性延迟恢复PP-IBR-CHN-0130ExpirationDate2020-3-7爱博新®与化疗不同：爱博新®诱导的中性粒细胞减少症可逆，化疗则不可逆1.HuW,etal.ClinCancerRes.2015;22(8):2000-2008.爱博新®处理的人骨髓细胞在停药后可完全恢复生长，但是化疗(多柔比星或紫杉醇)处理的细胞却不可逆•用特定浓度的爱博新®，多柔比星或紫杉醇处理人骨髓单核细胞，用药5天后恢复4天，在用药及恢复结束时分别测定细胞活力PP-IBR-CHN-0130ExpirationDate2020-3-7爱博新®3/1方案能够有效管理中性粒细胞减少症，且不会影响抗肿瘤效果1.HuW,etal.ClinCancerRes2016;22(8):2000–8爱博新®停药后中性粒细胞前体恢复，但对乳腺癌细胞的生长抑制仍持续（期间保持内分泌治疗）•人骨髓细胞系使用爱博新®或氟维司群300nM处理7天或MCF7乳腺癌细胞系使用爱博新®或氟维司群6nM处理7天；其后将两细胞系分别置于空白培养基或含氟维司群培养基培养5天•爱博新®治疗7天后，人骨髓细胞在5天无治疗恢复期后恢复其增殖能力（无论是否使用氟维司群治疗）•相对的，在5天无治疗恢复期内，对于MCF7乳腺癌细胞增殖的抑制仍保持，且这一抑制作用会被氟维司群联合治疗增强5天恢复期使用空白培养基5天恢复期使用含氟维司群培养基PP-IBR-CHN-0130ExpirationDate2020-3-7爱博新®治疗过程中，中性粒细胞减少症的特点ANC=中性粒细胞绝对数.1.爱博新®说明书2.VermaS,etal.Oncologist.2016;21:1165–1175.时间（月）34516712311010094867850352617107520患者3/4级中性粒细胞减少症累计发生率00.00.20.40.60.81.012345678910111213141516爱博新®治疗组删失（censored）3/4级中性粒细胞减少症的累积发生率在第一个月迅速上升，之后趋于平缓2至首次发生任何级别中性粒细胞减少症的时间1≥3级中性粒细胞减少症的持续时间1PP-IBR-CHN-0130ExpirationDate2020-3-7●发热性中性粒细胞减少症发生率低(≤1.8%)●因中性粒细胞减少症而停止治疗的患者≤1.6%●可有效通过剂量调整管理，无需预防性使用G-CSF治疗●爱博新®的3/1给药方案能提供1周恢复期，让停滞的骨髓细胞继续生长，同时服用的内分泌治疗药物仍会抑制肿瘤细胞生长●很少与全血细胞减少症相关爱博新®治疗引起的中性粒细胞减少症特征上和化疗引起的不同≥3级贫血≥3级中性粒细胞减少症65%≥3级血小板减少症1.FinnRS,etal.NEnglJMed.2016;375(20):1925-1936.2.CristofanilliM,etal.LancetOncol.2016;17(4):425-439.3.VermaS,etal.Oncologist.2016;21:1165-1175.4.爱博新®说明书5.HuW,SungT,JessenBA,etal.ClinCancerRes.2015;22(8):2000-2008.3.2%3.2%PP-IBR-CHN-0130ExpirationDate2020-3-7爱博新®引起的中性粒细胞减少症无蓄积性，与感染未见明显联系1.FinnRS,etal.BreastCancerRes.2016;18:67-81•3/4级中性粒细胞减少发生率与各级感染未见明显联系•3/4级中性粒细胞减少的频率随着时间推移而减少；•无毒性蓄积证据；•早期剂量调整有助于降低3/4级中性粒细胞减少的发生率爱博新®+来曲唑治疗组各级中性粒细胞减少的发生率爱博新®+来曲唑治疗组3-4级中性粒细胞减少的发生率事件发生的患者率（%）Cycle1Cycle2Cycle3Cycle4Cycle5Cycle6Cycle1Cycle2Cycle3Cycle4Cycle5Cycle650403020100123412341234123412341234123412341234123412341234周周504030201001级2级3级4级任意级任意级感染3级-中性粒细胞减少4级-中性粒细胞减少事件发生的患者率（%）PP-IBR-CHN-0130ExpirationDate2020-3-7与化疗疗效对比•一线治疗方案中，palbociclib+来曲唑缓解率为42%1•对于可测量病灶的患者，palbociclib+来曲唑与安慰剂+来曲唑单药的ORR分别为55%和44%(P=0.03)1•一线内分泌治疗和化疗的缓解率分别为29%–46%和25%–49%2–7PP-IBR-CHN-0130ExpirationDate2020-3-7单药Nab-PAC血液性毒性PP-IBR-CHN-0130ExpirationDate2020-3-7联合治疗组毒副反应PP-IBR-CHN-0130ExpirationDate2020-3-7总结•CDK4/6抑制剂能够有效抑制乳腺癌细胞增殖•CDK4/6抑制剂与化疗的机制不同不会造成骨髓细胞凋亡和DNA损伤治疗引起的中性粒细胞减少症可逆，发热性中性粒细胞减少症发生率低治疗引起的3/4级中性粒细胞减少症的累积发生率在第一个月迅速上升，之后趋于平缓引起的中性粒细胞减少症无蓄积性，与感染未见明显联系•尽管与化疗机制不同，但一线与内分泌联用可取得与一线化疗相似的ORR，相比化疗毒副作用可逆可控PP-IBR-CHN-0130ExpirationDate2020-3-7CDK4/6抑制剂临床应用中常见的几个问题01CDK4/6抑制剂是化疗么？它和化疗有什么区别？02目前有没有成熟的生物标记物能够预测其疗效？03中国患者使用CDK4/6抑制剂是否需要调整起始剂量？PP-IBR-CHN-0130ExpirationDate2020-3-7基于生物标记物的探索性亚组分析：所有亚组均能够从联合治疗方案中获益或有获益趋势1.FinnRS,etal.AnnOncol2016;27(Suppl.6)(AbstractLBA15)nHR(95%CI)Allpatients6660.58(0.46–0.72)ER+ER–504620.57(0.44–0.74)0.41(0.22–0.75)Rb+Rb–512510.53(0.42–0.68)0.68(0.31–1.48)CyclinD1+CyclinD1–549150.56(0.44–0.71)1.0(0.29–3.46)p16+p16–466840.52(0.40–0.67)0.73(0.39–1.36)Ki-67≤20%Ki-6720%3182350.53(0.38–0.74)0.57(0.41–0.79)HR(95%CI)FavorsPAL+LETFavorsPCB+LETPercentilenHR(95%CI)Allpatients6660.58(0.46–0.72)ERstatus≤25th25thto75th≥75th1422821420.50(0.32–0.78)0.53(0.37–0.74)0.65(0.41–1.05)Rbstatus≤25th25thto75th≥75th1542491600.57(0.36–0.88)0.46(0.32–0.67)0.63(0.42–0.95)CyclinD1status≤25th25thto75th≥75th1412471760.41(0.26–0.65)0.69(0.48–1.00)0.52(0.34–0.78)p16status≤25th25thto75th≥75th1402581520.74(0.46–1.20)0.62(0.44–0.89)0.33(0.21–0.52)HR(95%CI)FavorsPAL+LETFavorsPCB+LET定量分析定性分析*定义ER的H-score（免疫组化评分）≥1为ER+，H-score1为ER-PP-IBR-CHN-0130ExpirationDate2020-3-7不同ER水平的患者均能从爱博新®联合治疗中获益1.FinnRS,etal.AnnOncol2016;27(Suppl.6)(AbstractLBA15)aCentrallyconfirmed.H-scorecalculatedassumofpercentageofcellsateachstainingintensitylevelmultipliedbystainingintensityvalue.•爱博新®联合来曲唑的疗效与ER蛋白不同表达水平无关PP-IBR-CHN-0130ExpirationDate2020-3-7不同Rb表达的患者均能从爱博新®联合治疗中获益或有获益趋势1.FinnRS,etal.AnnOncol2016;27(Suppl.6)(AbstractLBA15)•爱博新®联合来曲唑对Rb阳性患者有显著获益，对Rb阴性患者有获益趋势aPositiveRbstatuswasdefinedasH-score≥1andnegativeasH-score1.Onlypatientswithcentrallaboratorydatawereincluded.CI,confidenceinterval;HR,hazardratio;LET,letrozole;NE,notestimable;PAL,palbociclib;PCB,placebo;PFS,progression-freesurvival;Rb,retinoblastoma.PP-IBR-CHN-0130ExpirationDate2020-3-7CyclinD1阳性的患