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Palbociclib（PD-0332991）细胞周期蛋白依赖激酶4/6（CDK4/6）抑制剂2内容（第1页，共2页）主题幻灯页数细胞周期、信号传递通路和Palbociclib的作用机理3Palbociclib药理学20女性患者中与咪达唑仑相互作用的I期研究21男性患者中与他莫昔芬相互作用的I期研究26晚期实体瘤剂量探索I期研究31Palbociclib治疗乳腺癌研究40临床前研究41I期研究51II期研究56III期研究94中性粒细胞减少和palbociclib：定义、机制和处理112Her2阳性乳腺癌研发131参考文献138细胞周期、信号传递通路和Palbociclib的作用机制Back4细胞周期•CDKs是细胞周期顺序从G1、S、G2到M期的关键调节物DicksonMA,SchwartzGK.CurrOncol2009;16:36–43ShapiroGI.JClinOncol2006;24:1770–83CDK,细胞周期蛋白依赖激酶;G,间期;M,有丝分裂期;S,合成期MG1G2SCDK4/6周期蛋白D1/D2/D3CDK2周期蛋白ACDK2周期蛋白ECDK1周期蛋白ACDK1周期蛋白B5G1/S的关键调控点LangeCA,YeeD.EndocrRelatCancer2011;18:C19–24AR,雄激素受体;ER,雌激素受体;MAPK,丝裂原活化蛋白激酶;NF-κB,激活B细胞κ轻链增强子核因子;PI3K,磷脂酰肌醇-3激酶;PR,孕激素受体;R,限制点;RB,视网膜母细胞瘤;STAT,信号转导子与转录激活因子RBRB基因转录G2SMG1G0PPPP失活激活的肿瘤抑制基因E2FE2FRCDK4/6周期蛋白DPl3K/AktSTATsMAPKs（ER/PR/AR）Wnt/β-cateninNF-κBp16p21p536Palbociclib延长肿瘤细胞的生长抑制此作用仅部分或缓慢可逆1.SacaanA,HuW.Pfizerdataonfile.20142.DeanJL,etal.Oncogene.2010;29:4018−323.MalumbresM.Personalcommunication.2014Fulv=氟维司群RLU=相对荧光单位Palbociclib+氟维司群能延长MCF7ER+乳腺癌细胞的生长抑制0200,000400,000600,000800,0001,000,0001,200,0001,400,0001,600,000VehicleFulv6nM0.10.31.0Palbociclib（μM）7天palbociclib+氟维司群治疗7天给药+5天停药细胞活力RLUx1050.02.04.06.08.010.012.014.016.06•在乳腺癌细胞和异种移植瘤，palbociclib可诱导肿瘤细胞长期生长抑制，该作用在停药后仅部分可逆或缓慢可逆1,2•在palbociclib停药后，癌细胞细胞周期机制可能发生异常，阻碍进入细胞周期，由此延长药物生长抑制的作用37肿瘤细胞呈衰老状态的重要性NaritaM,etal.Cell.2003;113:703−16正常细胞衰老细胞7•细胞衰老是一种持久性的不可逆的细胞周期抑制，具有明显的特征：细胞增大，形态扁平，和β-半乳糖苷酶染色阳性。8Palbociclib诱导的肿瘤细胞衰老状态可导致生长抑制1.SacaanA,HuW.Pfizerdataonfile.20142.DeanJL,etal.Oncogene.2010;29:4018−323.KoehlerM,etal.IMPAKTAbstr60P.AnnOncol.2014;25（Suppl1）:121−24.BlagosklonnyMV.Aging.2011;3（2）:94−1015.HuW,etal.AACR2015（Abstract1635）**p0.01,ANOVA（方差分析）Palbo=palbociclibFulv=氟维司群β-gal=β-半乳糖苷酶00.511.522.533.5载体对照Palbo100nMPalbo300nMFulv30nMPalbo100nM+FulvPalbo300nM+Fulv********标准化β-Gal染色与载体对照相比改变的倍数•在乳腺癌细胞和异种移植瘤，palbociclib可诱导以细胞扁平化和β-半乳糖苷酶染色阳性为特征的细胞衰老状态−3•经Palbociclib治疗后细胞呈现的衰老状态4可延长细胞生长抑制•Palbociclib可在乳腺癌细胞中诱导衰老状态，但在体外骨髓细胞中却不能5Palbociclib和/或氟维司群可诱导MCF7ER+的乳腺癌细胞呈衰老状态89骨髓正常中性粒细胞的分化包括处于分裂中和静止状态的细胞1.WalkleyCR,etal.Cell.2007;129:1081−952.KlausenP,etal.JLeukocBiol.2004;75:569−783.KumarS,FillippiM-D.InGabrilovichD,ed.TheNeutrophils.3rded.London:ImperialCollegePress;2013:1−41•造血干细胞为静止状态的细胞，仅有少数分裂1•从多能祖细胞到早幼粒细胞期，细胞分裂2,3•在中幼粒细胞期，细胞分化能力开始消失2,3•从晚幼粒细胞到成熟中性粒细胞，细胞不分裂2,3非分裂状态的细胞分裂中的细胞干细胞多潜能祖细胞共同髓系祖细胞粒-巨噬细胞祖细胞髓母细胞早幼粒细胞中幼粒细胞晚幼粒细胞中性粒细胞910早期中性粒细胞前体的增殖依赖于周期蛋白D–CDK4/6的活性1.KlausenP,etal.JLeukocBiol.2004;75:569−782.KumarS,FillippiM-D.InGabrilovichD,ed.TheNeutrophils.3rded.London:ImperialCollegePress;2013:1−413.RobertsPJ,etal.JNatlCancerInst.2012;104:476−87Graphicadaptedfrom:KlausenP,etal.JLeukocBiol.2004;75:569−78p130=Rb样蛋白2p-pRb=磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白p27kip1=CDK抑制子•造血干细胞和早期中性粒细胞前体依赖周期蛋白D–CDK4/6的活性进入并完成细胞周期和增殖1−3•非分裂成熟中性粒细胞不依赖周期蛋白D–CDK4/6，显示出周期蛋白D、CDK4/6和Rb蛋白的下调，CDK抑制物p27kip1的上调1,2粒细胞生成过程中的细胞周期蛋白1周期蛋白D1CDK4,CDK6P130,p-pRbp27kip1髓母细胞早幼粒细胞中幼粒细胞晚幼粒细胞杆状核细胞分段嗜中性粒细胞多形核白细胞1011Palbociclib对增殖的中性粒细胞前体产生快速可逆的细胞周期抑制作用1.JohnsonSM,etal.JClinInvest.2010;120:2528−362.SacaanA,HuW.Pfizerdataonfile.2014020406080100Vehicle0.10.31.0细胞增殖（%Control）******Palbociclib（μM）**p0.01,ANOVA细胞增殖：EdU结合Palbociclib诱导人骨髓单个核细胞的细胞周期阻滞Palbociclib诱导人骨髓单个核细胞细胞周期阻滞是快速可逆的020406080100120140Vehicle0.10.31.0Palbociclib（μM）处理后细胞生长（%溶剂对照）11•Palbociclib可导致增殖中的中性粒细胞前体在体内和体外细胞周期抑制，但不引起DNA损伤或细胞凋亡1,2•对分化最低和增殖最快的细胞，即那些对周期蛋白D-CDK4/6活性依赖最大的细胞，其抑制作用最明显1•Palbociclib对不再增殖的成熟粒细胞没有作用1,2•Palbociclib停药导致其生长抑制作用在体内和体外均迅速逆转1,212Palbociclib引起的中性粒细胞减少仅是一种简单的并发症且能迅速恢复1.FinnRS,etal.ESMO2014（Abstract368P）2.FinnRS,etal.LancetOncol.2015;16:25-353.DeMicheleA,etal.ASCO2014（Abstract2547）4.TurnerN,etal.NEnglJMed2015;373:209-19三项II期和一项III期试验中患者中性粒细胞减少的发生率发生率:频繁1-3严重程度:3级常见，4级不常见1-3最严重时期:第3-4周1,3持续时间:7天发热性中性粒细胞减少:罕见（1.4%）3至未见1；PALOMA3试验中，palbociclib+氟维司群患者组的发生率（0.6%）与安慰剂+氟维司群组发生率（0.6%）相同4感染:PALOMA1中未报告白细胞减少症相关感染；2PALOMA3中，palbociclib+氟维司群患者组感染的发生率高于安慰剂+氟维司群组，但其严重程度多为1或2级4可逆性:剂量减少、中断和延迟给药时快速可逆112*全因事件：接受palbociclib和来曲唑的患者†因果事件未指定‡;全因事件：接受palbociclib和氟维司群的患者研究患者人数所有等级（%）3级（%）4级（%）¾级（%）Finnetal1,2*837448654DeMicheleetal3†1438237.13.541Turneretal.4‡34778.853.38.762.0131.HelledayT,etal.NatRevCancer.2008;8:193−2042.ShaoL,etal.TranslCancerRes.2013;2:397−4113.SacaanA,HuW.Pfizerdataonfile.20140100200300400Vehicle0.030.10.30.010.030.1********紫杉醇多柔比星****p0.01,ANOVA凋亡：Caspase3/7激活凋亡（%对照）化疗诱导人骨髓单个核细胞凋亡3•化疗通过诱导增殖的中性粒细胞前体的DNA损伤和凋亡引起中性粒细胞减少1-3•紫杉醇和多柔比星均可导致体外增殖中性粒细胞前体发生细胞凋亡3•停止化疗后，中性粒细胞及其前体仅可缓慢恢复3处理后细胞生长（%对照）020406080100120140Vehicle0.030.10.30.0030.010.03浓度（μM）化疗诱导的人骨髓单个核细胞的生长抑制不可逆3浓度（μM）紫杉醇多柔比星13化疗导致增殖的中性粒细胞前体凋亡化疗诱导的中性粒细胞减少症（CIN）甚为常见、严重，且可引起发热、感染和死亡1.CrawfordJ,etal.Cancer.2004;100:228−372.EskanderRN,TewariKS.JHematolMalig.2012;2:63−733.LalamiY,etal.AnnOncol.2006;17:507−144.LymanGH,etal.CritRevOncolHematol.2014;90:190−95.PettengellR,etal.SupportCareCancer.2008;16:1299−3096.KurkjianC,OzerH.Chapter157.In:DeVitaV,etal,eds.Cancer.9thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2011:2300−137.CaggianoV,etal.Cancer.2005;103:1916−248.FreifeldAG,etal.ClinInfectDis.2011;52:e56−e939.KudererN,etal.Cancer.2006;106:2258−66项目3/4级化疗诱导的中性粒细胞减少症（CIN）发生率常见16-90%辅助治疗的乳腺癌患者；70%晚期乳腺癌患者1,2严重程度严重至致命辅