心境稳定剂的临床应用-(1)

心境稳定剂的临床应用双相障碍的概念双相障碍（Bipolardisorder，BPD）也称双相情感障碍，一般是指既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍。双相障碍一般呈发作性病程，躁狂和抑郁常反复循环或交替出现，但也可以以混合方式存在，发作间歇期可完全缓解。CCMD-3之双相障碍•目前发作符合某一躁狂或抑郁标准•以前有相反的临床相或混合性发作•如在躁狂发作后又有抑郁发作或混合性发作双相障碍的临床分型•双相I型：至少有一次躁狂发作和一次或多次严重抑郁发作交替出现•双相II型：严重抑郁和轻躁狂发作交替出现•混合发作型：抑郁和躁狂短时间内同时发生•快速循环型：一年内至少出现4次抑郁和躁狂发作•软双相：临床无明显躁狂或轻躁狂发作DSM-IV之双相障碍的临床分型临床亚型本次发作以往发作双相I型障碍单次躁狂发作躁狂无最近为轻躁狂发作轻躁狂躁狂/混合最近为躁狂发作躁狂抑郁/躁狂/混合最近为混合发作混合抑郁/躁狂/混合最近为抑郁发作抑郁躁狂/混合双相II型障碍抑郁/轻躁狂抑郁/轻躁狂环性心境障碍不足诊断的轻度躁狂和抑郁症状双相障碍的治疗原则以药物治疗为主，坚持三大原则：1.综合治疗原则应采取精神药物、心理治疗和危机干预等综合措施。其目的在于提高疗效、增加依从性、预防复发和自杀，改善社会功能和提高患者的生活质量。2.长期治疗原则急性治疗期、巩固治疗期、维持治疗期3.患者和家属共同参与治疗原则DQZ2双相障碍的药物治疗原则•选用最安全有效的药物，以心境稳定剂为主•根据病情需要及时联合用药•一种药物疗效不好，可换用或加用另一种药物•避免转相•定期监测血药浓度，评估疗效和不良反应DQZ3经典的心境稳定剂DQZ4DQZ4心境稳定剂（MSs）定义-有效控制躁狂和/或抑郁发作，但不会引起转相、变频-长期使用可有效预防躁狂和/或抑郁的复发传统的MS锂盐(碳酸锂）、丙戊酸盐（丙戊酸钠、丙戊酸镁）、卡马西平新型的MS拉莫三嗪、妥泰、第二代（非典型）抗精神病药物（奥氮平、思瑞康、维思通、氯氮平）锂盐历史•1940用于高血压、心脏病的治疗，但因其毒性作用而废弃。•1949用枸橼酸锂或碳酸锂治疗躁狂发作、预防复发。•1957提出有效血浓度和血锂监测的重要性。•1965欧洲广泛应用。•1970美国FDA批准使用。•1990爱尔兰批准用于癫痫的治疗。•1996用于治疗心境障碍．DQZ5锂盐适应症（一）•单药特异性治疗躁狂发作，可使７０％－８０％的患者得到改善，疗效相当或优于抗精神病药物，与抗抽搐类心境稳定剂相当．•单药维持治疗预防BPD复发．预防躁狂复发的有效率为８１．１％，预防抑郁复发的有效率为５４．５％．•作为预防BP-D自杀的一线药物．•可作为抗抑郁剂的增效剂并预防转躁．•改善活动过多及动作增多．•治疗儿童和成人的攻击行为．•为缩短住院时间．DQZ6锂盐适应症（二）•对BP-D有效，但疗效不如抗抑郁剂．•防止BP-D转躁．•对难治性BP-D有增效作用．DQZ7锂盐适应症（三）首选：１、经典的纯躁狂发作者．２、既往躁狂发作次数少者．３、病程为躁狂发作——正常间歇期——抑郁发作者。4、双相的时相顺序为躁狂——抑郁者。5、既往用过锂治疗反应良好者。6、家族中有心境障碍史者，特别是BP-I、BP-II型中的躁狂发作者。DQZ9DQZ9锂盐适应症（四）锂盐是当今具有特殊性预防心境障碍自杀的惟一药物。应用锂盐的自杀率低于不使用锂盐的7倍。其机理可能与锂盐提高边缘前脑5-HT功能有关。DQZ10锂盐疗效欠佳者BP-D、BP-II型抑郁发作混合性发作药物继发性躁狂发作频繁快速循环型伴有精神病性症状伴有物质依赖DQZ11锂盐局限性对情感高涨、失眠无效损害社会活动，甚至低于正常水平损害动作速度DQZ12锂盐联合治疗BZD非典型抗精神病药抗抑郁剂ECT心理治疗中医药治疗DQZ13碳酸锂(LithiumCarbonate)对急性躁狂的疗效优于抗精神病药。但不能良好地控制过度兴奋及严重行为障碍，对与心境不协调的精神病性症状无效；对攻击行为有效；能减轻BP-D发作时的症状严重程度，但却不能完全阻断BP-D，尤其是BP-II型的抑郁发作；对混合性发作的效果不好；对快速循环发作疗效甚微，不如卡马西平或丙戊酸钠；预防BPD复发效果较好，可用于长期维持治疗；预防心境障碍的自杀（是唯一预防自杀的心境稳定剂）注意严重的副反应，特别是中毒问题DQZ14碳酸锂需要7-10天起效对于快速循环型疗效23%对难治性抑郁症有增效作用可以预防躁狂复发，2年随访复发11%左右，而安慰剂为75%。每日剂量1000-1500mg/d，分3次服用血锂浓度急性治疗0.6-1.2mmol/L维持治疗0.4-0.8mmol/l老年和儿童剂量要低DQZ15用于治疗双相障碍的急性躁狂发作，特别是快速循环发作及混合性发作,丙戊酸盐较锂盐更为有效对双相障碍有预防复发的作用丙戊酸盐与碳酸锂均是目前使用最为普遍的心境稳定剂。疗效与碳酸锂相当，是对碳酸锂反应不佳或不能耐受患者的较为理想的替换药物DQZ16丙戊酸盐(Valproate)丙戊酸钠对躁狂疗效仅次于锂盐对快速型比锂盐更有效，也有预防作用日量300-400mg、每日3次口服剂量不超过1.8g，血药浓度50-100ug/LDQZ17丙戊酸盐的使用注意事项不良反应以胃肠道症状为主长期服用增加体重轻度的肝酶抑制作用DQZ18DQZD卡马西平(Carbamazepine)治疗急性躁狂发作，适用于碳酸锂治疗无效或快速循环发作或混合性发作患者，但对双相抑郁发作疗效甚微可与碳酸锂合用，但剂量要相应减小肝酶的诱导剂，与其他药物合用时会降低后者的血药浓度主要不良反应：镇静、共济失调、血液异常和胃肠道症状DQZ19卡马西平对躁狂有效，适应于对锂盐治疗无效或快速型日量600-1200mg/d、血药浓度6-12ug/ml维持量300-600mg/d、血药浓度6ug/mlDQZ20新型的心境稳定剂拉莫三嗪(Lamotrigine，利必通)DQZ21拉莫三嗪(Lamotrigine，利必通)对双相抑郁的疗效可达72%，但对双相躁狂疗效不好。治疗剂量50mg～200mg。单一或与其他心境稳定剂合用可治疗双相快速循环发作难治性抑郁的增效剂•诱发转相优于抗抑郁药•维持治疗耐受性好，不增加体重随机对照研究证实可预防各类发作的复发，抑郁躁狂，已在30多个国家批准用于双相障碍2002年被APA推荐为双相抑郁的一线用药LTG有一定副作用，特别注意皮疹DQZ22利必通用于双相抑郁的治疗•病人：门诊中度至重度BP-I型抑郁患者（n=195）•治疗时间：七周•评估标准：HAMD，MADRS，CGI•用药方法：利必通50mg-200mg，50mg/两周递加•结果：与安慰剂比较，治疗组抑郁症状显著改善，第三周即有显著差异。DQZ23Calabreseed.(1999)利必通、锂盐与安慰剂在预防BPI患者复发方面的作用•方法：分两个阶段分别对349例和175例采用开放式和随机双盲法•结果：利必通及锂盐在预防各种发作的复发上均显著比安慰剂有效，利必通预防抑郁相复发比预防躁狂相复发更好。•因此利必通在预防BPI患者情感发作的复发有效，特别是预防抑郁相的复发。DQZ24Bowdened.(2003)利必通对快速循环患者的疗效•内容：41例快速循环患者及34例非快速循环患者（现症为躁狂、或轻躁狂、或混合状态、或抑郁）用利必通治疗。•结果：所有类型患者都有显著改善，患者耐受性良好，不引起体重增加，也不需要象锂盐那样需监测血药浓度。但在临床使用时要警惕可能出现的皮疹的副作用。DQZ25Bowden(1999)因不良事件退出治疗的比例利必通®组%（n=65）丙戊酸钠%（n=68）震颤328脱发310恶心1224头痛146呕吐613眩晕911体重增加310皮疹64情感障碍81010.MullensL.Clinicalexperiencewithlamotriginemonotherapyinadultswithnewlydiagnosedepilepsy.ClinicalDrugInvestigation,1998;16(2):125-33.DQZ27利必通®：安全性良好不良反应发生率低于丙戊酸钠利必通®：中枢神经系统副作用少三项单药治疗对照研究的汇总资料显示，在新诊断的或复发性癫痫患者中，因不良反应退出卡马西平常规剂量治疗的比例比拉莫三嗪（利必通®常规剂量100～300mg/d）高一倍。因不良事件退出治疗的比例利必通®组%（n=443）卡马西平组%（n=246）皮疹6.18.9无力1.13.7恶心0.72.0头晕0.51.6嗜睡0.22.4共济失调02.0白细胞减少00.4肝功能升高01.2因不良事件退出治疗9.519.1因中枢神经系统副作用退出治疗2.57.7*MullensL.Clinicalexperiencewithlamotriginemonotherapyinadultswithnewlydiagnosedepilepsy.ClinicalDrugInvestigation,1998;16(2):125-33.DQZ28利必通®：与其它药物相互作用少•PatsalosPN,PeruccaE.Clinicallyimportantdruginteractionsinepilepsy:interactionsbetweenantiepilepticdrugsandotherdrugs.LancetNeurology.2003,2:473-81DQZ29苯妥英钠丙戊酸钠卡马西平拉莫三嗪托吡酯异烟肼＋＋＋－－大环内酯类＋＋＋－?抗病毒药＋＋＋－＋地高辛＋?＋－＋降脂药＋＋/－＋－－口服避孕药＋－＋－+(200mg/d)注:“＋”表示有相互作用；“－”表示无相互作用；“＋/－”表示理论上有可能，但目前尚未有实例；“?”表示不详利必通®：对其它抗癫痫药物影响小•PatsalosPN,PeruccaE.Clinicallyimportantdruginteractionsinepilepsy:generalfeaturesandinteractionsbetweenantiepilepticdrugs.LancetNeurology.2003,2:347-56.DQZ30原药加用药苯妥英钠丙戊酸钠卡马西平拉莫三嗪托吡酯卡马西平↓↑↓↑↓↓↓↓丙戊酸钠↓↑↑↑↓拉莫三嗪－－－－托吡酯↑－↓？注:“↓↑”表示血浆浓度上升或下降；“↓”表示血浆浓度轻度下降；“↓↓”表示血浆浓度明显下降；“↑↑”表示血浆浓度明显上升；“－”表示无影响；“?”表示不详用法用量第1&2周第3&4周通常维持剂量25mg(每日一次)50mg(每日一次)100-200mg(每日一次或分两次口服)为了达到维持量，可每隔1-2周增加50-100mg性状：淡黄色，方圆形片规格：50mg*30零售价：138元DQZ31双相障碍的药物选择（个人意见仅供参考）双相障碍躁狂发作的治疗一线药物：锂盐非典型抗精神病药二线药物：抗癫痫药（丙戊酸盐、卡马西平）不选择：拉莫三嗪双相障碍躁狂发作的预防•单药锂盐•锂盐+拉莫三嗪•丙戊酸盐•心静稳定剂+非典型抗精神病药药物继发性躁狂一线药物：非典型抗精神病药不选择：单药锂盐双相障碍抑郁发作的治疗一线药物：拉莫三嗪非典型抗精神病药（思瑞康）二线药物：锂盐+抗抑郁药（SSRIs）不选择：单纯抗抑郁药、单药锂盐、卡马西平、氯氮平抗抑郁剂（ADs）ADs用于治疗BPD是应非常严肃思考和对待的问题ADs有转躁和引发快速循环型的危险ADs只能用于严重而病程又长的BPD者，对于轻度、中度BPD不宜使用混合性发作及RC的抑郁发作原则上禁用Ads，可选用拉莫三嗪或第二代抗精神病药ADs使BPD缓解后，是否需Ads维持治疗有不同意见双相抑郁药物治疗优选方案碳酸锂（或ACs）+拉莫三嗪（LTG）和/或APs—用于急性期及维持治疗—锂盐尤宜于有严重自杀危险者—三者合用适于严重或伴有精神病性症状者—对轻