先天性非溶血性黄疸

先天性非溶血性黄疸一概述先天性非溶血性黄疸（Gilbert综合征），是一组以非结合胆红素升高为特征的病症，系1092年法国医师Gilbert首先报告，为非溶血性、非结合性胆红素血症所致的黄疸。先天性患者家族中有25%～50%的人有此病，为常染色体显性遗传病。从严格的定义讲，其特点为非溶血性，非结合性高胆红素血症，而血清胆酸与其他肝功能指标正常。二病因目前研究认为，由于遗传性或获得性的肝细胞器微粒体中胆红素葡萄糖醛酸转移酶活力不足，影响非结合胆红素在肝细胞内结合反应的正常进行，致使肝细胞对胆红素的摄取也受到障碍，而造成肝细胞对非结合型胆红素的摄取和结合功能的双缺陷。三临床表现1.主要表现自幼年起的慢性间歇性黄疸，可呈隐性；黄疸可持续存在达到老年，但往往随着年龄的增长而逐渐减退。血清胆红素低于102.6mol/L，一般小于51.3mol/L，有昼夜或季节性波动，约1/3病例在常规检查时正常。因疲劳、情绪波动、饥饿、感染、发热、手术、酗酒、妊娠诱发或加重黄疸。黄疸是新生儿时期的一种常见征象，一般认为其发生率在足月儿为50%～70%，而在早产儿则可更高一些。黄疸可以是一个生理现象，也可以是多种疾病的一个症状，而未结合胆红素的过度升高可引起胆红素脑病（核黄疸），可造成婴儿早期死亡或产生严重的后遗症。2.新生儿生理性黄疸特点（1）黄疸出现时间在生后2～3天出现。（2）黄疽程度属轻度到中度黄染，呈浅杏黄色或黄红色带有光泽，进展缓慢。（3）黄疸高峰时间在生后4～5天。（4）血清总胆红素值一般足月儿不超过205.2mol/L，早产儿不超过256.5mol/L。（5）黄疸消退时间一般在生后7～10天左右，足月儿最长不超过2周；早产儿不超过4周。（6）伴随症状除黄疽外，无贫血或肝脾肿大等症状，婴儿一般情况良好。早产儿的黄疸出现时间可能迟一些，程度可重一点，消退时间也可晚一些。新生儿生理性黄疸的胆红素值可因民族、地区、围产期产妇的情况以及新生儿的个体情况而不同。生理性黄疸一般不须治疗，只要提早喂养，供给足够的热量及液量，保持室内空气流通及光线充足，即可使黄疸程度减轻及消退。四检查大多数病例的黄疸轻微，血清总胆红素在22.1～51.3mol/L，少数至85～102mol/L或更高，主要为血中非结合胆红素升高，血清胆酸正常，其他肝功能试验正常（如ALT、AST和-GT）。无溶血证据，红细胞脆性试验正常，尿胆红素阴性，粪中尿胆原量正常，尿中尿胆原量不增加。1.影像检查胆囊显影良好，胆囊造影可无异常。2.苯巴比妥试验苯巴比妥能够诱导肝脏微粒体葡萄糖醛酸转移酶的活性，促进非结合胆红素与葡萄糖醛酸结合，降低血浆非结合胆红素的浓度，口服苯巴比妥；服完药物后测定血浆胆红素的浓度，多数患者黄疸改善，血清间接胆红素明显下降，甚至可达正常；如系UGT1的完全缺如，所引起的黄疸则无效。3.低热量饮食试验2～3天内每天给予1674kJ（400kcal）饮食，若血浆间接胆红素值增加，大于100%或增加25.65mol/L有诊断意义，恢复正常饮食后12～24小时降至基础水平，低热量饮食试验对本病的敏感性约80%，特异性几达100%；饥饿引起先天性非溶血性黄疸（Gilbert综合征）患者血清胆红素升高，机制可能是多因素的，与饥饿引起的下列改变有关：肝内胆红素配体和Z蛋白含量降低；血红素分解代谢增加；脂肪组织内脂解游离脂肪酸增加，引起胆红素游离和释放入循环；肠蠕动减弱，胆红素肠肝循环增加。4.间接胆红素测量给Gilbert综合征患者示踪剂量的放射性核素标记的间接胆红素，并测定24小时后在血浆中存留的百分数，Gilbert综合征患者的数值比正常人增高。5.肝脏活检肝活检查无明显改变，偶可见少量脂肪性变，偶在终末性肝血管周围有脂褐素样色素沉着，肝穿刺取活体组织做胆红素葡萄糖醛酸转移酶活力测定，其活力较正常人明显减低，电子显微镜检查可见到肝细胞内的粗面内质网及其上的蛋白微粒均显著减少，滑面内质网则增加、肥大。五诊断凡具下列其中之一者，应考虑为病理性黄疸：黄疸在生后24小时内出现；总胆红素一般足月儿＞205.2mol/L，早产儿＞256.5mol/L；黄疸进展迅速，总胆红素每24小时升高的速度超过86mol/L；结合胆红素＞26mol/L；黄疸持续时间延长（足月儿超过2周；早产儿超过4周），或生理性黄疸消退后又反复出现，或进行性加重。患儿一般情况尚可，多无明显自觉症状；部分患儿可伴有易疲劳、肝区不适、消化不良等。有时Gilbert综合征患儿也可伴有轻度溶血性贫血。除偶见显性黄疸外，无异常体征，肝脾常不肿大。根据血清胆红素的浓度不同，可将本综合征分为轻型和重型。轻型较重型多见，血清胆红素低于85.5mol/L；重型的血清胆红素大于85.5mol/L，常在新生儿期即出现黄疸。由于本病可与一些具有临床后果的疾病相混淆，而导致处理错误，因而临床确诊较为重要。下列几点高度提示Gilbert综合征：1.慢性间歇性或波动性轻度黄疸，有发作诱因，可有家族史，一般状况良好，无明显症状。2.体格检查除轻度黄疸外，无其他异常体征，肝脾多不大。3.一般肝功能（ALT、AST、AKP、胆汁酸）正常，仅有血浆非结合胆红素增高水平的波动性升高。4.无溶血性、肝细胞性、阻塞性黄疸的证据。5.肝组织病理学检查正常。如在12～18个月内经2～3次随访，无其他实验室异常发现，即可诊断为Gilbert综合征。基因测序检测UGT1启动子内TATAA序列或基因有无突变有助于诊断。六治疗一般不需要特殊治疗，但是应注意避免导致黄疸加重的诱因。苯巴比妥和其他能诱导UGT1活性的药物：口服苯巴比妥、格鲁米特、氯贝丁酯（祛脂乙酯）1周后血清间接胆红素会降至正常，其机制可能为胆红素廓清加速（由于酶诱导）和胆红素转换率减低，但仅有暂时性效果，苯巴比妥可以增加Y蛋白的合成，可增加葡萄糖醛酸转移酶的活力，而促进肝细胞的结合功能以降低高非结合胆红素血症。