多囊肾诊治指南

中国常染色体显性多囊肾病临床实践指南中国非公医协肾脏病透析专业委员会常染色体显性多囊肾病（autosomaldominantpolycystickidneydisease,ADPKD）是最常见的遗传性肾病，发病率为1/400～1/1000。ADPKD主要致病基因有两个，分别称为PKD1和PKD2。该病代代发病，子代发病机率为50%。患者多在成年后出现双侧肾脏囊肿，随年龄增长，逐渐损害肾脏结构和功能。至60岁，约半数患者进展至终末期肾病（endstagerenaldisease,ESRD），占ESRD病因的第四位。ADPKD还可合并肝囊肿、心脏瓣膜异常、颅内动脉瘤等肾外病变。迄今，ADPKD尚无有效治疗措施，临床多以对症、支持治疗为主1。经我国非公立医疗机构协会肾脏病透析专业委员会共同讨论，并结合国人多囊肾病临床特点与诊疗实践，特制定ADPKD临床实践指南，供同道诊治该病时参考。一、ADPKD的诊断和筛查不推荐对18岁以下具有阳性ADPKD家族史的风险个体进行症状前筛查；ADPKD患者的成年直系亲属应进行疾病筛查。首选肾脏超声检查，ADPKD超声诊断标准和排除标准见表12；患者的二级和三级亲属由于患病率低且缺乏诊断标准，是否进行筛查因人而异。表1ADPKD超声诊断标准和排除标准40岁以下的风险个体如果肾脏囊肿没有达到表1的诊断标准，可在12个月后采用超声随访，此后每隔3～5年随访一次；40岁以下的风险个体即使肾脏超声正常也不能排除多囊肾病诊断，应每年测定血压，每5年随访超声直至40岁；40岁以上风险个体如超声结果未达到诊断标准，诊断时应更为谨慎，因为单纯性肾囊肿的发生率随着年龄逐渐增高。如风险个体拟捐赠肾脏则需要多学科、综合性的临床和影像学评估明确诊断。肾脏CT是常规检查方法，但MRI更为敏感（超声、CT和MRI可检出的囊肿直径分别为0.5-1cm、0.5cm和0.3cm）。参与临床研究需要监测疾病进展，或需要排除肾结石、肿瘤的患者也可选用CT或MRI检查。MRI诊断和排除诊断ADPKD标准见表23。GFR60ml/min/1.73m2的肾功能不全患者避免使用钆对比剂，以免发生肾源性系统性纤维化4。单位:上海长征医院肾内科，上海200003；基金项目：国家自然科学基金（81100482，31371172）;上海市公共卫生体系建设三年行动计划（GWIV-18）;上海卫生系统先进适宜技术推广项目(2013SY067)；通信作者：梅长林，[e-mail]，13901887891表2MRI诊断和排除诊断ADPKD标准以下情况应进行ADPKD突变基因检测：无家族史的散发性ADPKD患者，ADPKD家族史阳性的活体肾脏捐赠者，特殊类型的ADPKD（如早期和严重ADPKD、肾囊肿明显不对称、肾功能衰竭而无明显肾脏增大、家庭成员病情差异显著）和胚胎植入前诊断。ADPKD的基因诊断采用PCR扩增后Sanger法测序。测序结果阴性者可选择多重连接探针扩增（MLPA）进一步排查。二代测序技术可对PKD1和PKD2进行高通量突变检测，提高筛查效率及检出率，并降低成本。20%～25%ADPKD患者无阳性家族史，原因包括基因新突变、镶嵌型变异、PKD2基因突变、非去末端型PKD1基因突变、亲代医疗数据缺失等。具有双肾增大和双肾多发囊肿的患者即使无阳性家族史也可考虑ADPKD，B超检查双肾囊肿超过10个可基本确定诊断，肾外囊肿（如肝囊肿、胰腺囊肿）的存在有助于确诊。ADPKD临床诊断标准见表3，只要符合主要诊断标准和任意一项次要诊断标准即可临床诊断5。对不典型病例（囊肿数临界、无显著肾脏体积增大）基因检测有助于诊断。多发性肾囊肿患者的诊断流程见图16。表3常染色体显性多囊肾病临床诊断标准图1肾囊肿诊断流程二、ADPKD鉴别诊断常染色体显性多囊肾病需要与以下囊肿性肾病进行鉴别诊断，见表47。表4需要与ADPKD鉴别诊断的其它肾囊肿性疾病三、病程监测1.首诊与随访建议将ADPKD患者转给肾脏专科医师诊治。首诊医师应向患者详细解释病情及可能由此产生的复杂影响，以利于以后的诊疗与随访。病例随访表应列出疾病的诊疗要求、方案及其特点如肾外并发症等，还应包括疾病对工作、保险、生活方式、计划生育、心理等的潜在影响等。2.双肾体积已有较多证据证实年龄相关的肾脏总体积（totalkidneyvolume，TKV）可反映ADPKD的进展。TKV可精确评估肾脏囊肿负荷，并与疼痛、高血压、肉眼血尿、蛋白尿或白蛋白尿，以及肾功能丢失相关。TKV结合年龄、肾功能指标可用于评价患者进展至ESRD的风险8。肾脏总体积可采用超声、CT或MRI测算。长期随访研究可采用超声测定TKV，但存在可重复性差、精确度低，受检查者操作影响等缺点。如进行短期临床干预研究，疗效观察可采用MRI或CT检查，并对数据进行三维重建后精确测算TKV。增强CT可区分非囊肿性组织（完全强化区）和纤维化、无功能的肾组织（低强化或“分隔中度强化”）区9。MRI可精确测量肾脏血流，肾血流量减少与ADPKD进展相关。推荐MRI的T2加权成像技术，无辐射损伤，不使用钆对比剂，无肾源性系统性纤维化的风险10。ADPKD患者的首次评估应包括肾脏的影像学检查。影像学报告应该标准化，包括最大肾脏长度、宽度、厚度测量，并计算身高矫正的TKV（htTKV）。梅奥分类（MayoclassificationofADPKD）可根据肾脏形态及TKV增长速度对疾病严重程度进行分类（表5），并很好地预测疾病预后（图2）11。典型的ADPKD患者（1类）根据htTKV年增长速率分为1A～1E亚型，与肾存活率成正相关，可用于疾病监测和临床研究疗效观察；不典型ADPKD患者（2类）根据是否存在肾萎缩分为2A和2B亚型，合并肾萎缩（2B型）患者预后更差，见表5。表5ADPKD的梅奥分类图2采用梅奥分类预测ADPKD的预后3.肾小球滤过率通过CKD-EPI公式或MDRD公式估算肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）是评价肾功能的公认指标，只有在某些特殊情况下才采用测定肾小球滤过率（measuredglomerularfiltrationrate，mGFR）。研究中如治疗或干预可能影响肾小管分泌肌酐，则需在试验结束后对比治疗前eGFR与非治疗组eGFR，或改用mGFR进行肾功能评估12。4.血清尿酸有证据显示ADPKD患者中血清尿酸360umol(6mg/dL)的女性和血清尿酸420umol(7mg/dL)的男性早期出现高血压的风险增大（调整OR1.14,95%可信区间1.04-1.24），应予以治疗及监测13。5.白蛋白尿约25%确诊ADPKD患者合并蛋白尿（＞300mg/d），但通常不超过1g/d.肾病范围的蛋白尿应考虑患者可能合并其它肾脏疾病14，已有证据证实白蛋白尿的严重程度与其他终点指标（如TKV、eGFR和左心室质量指数）相关。定期检测尿白蛋白水平以监测疾病进展。6.患者报告的结局指标和生活质量目前尚无经过验证的ADPKD患者的结局指标报道。采用SF36标准化问卷未见ADPKD患者与普通人群间存在生活质量差异15。四、治疗（一）一般治疗1.饮食低盐饮食，每日摄入钠离子100mmol或2.3g（6g食盐）。推荐中等量［0.75-1.0g/（kg·d）］蛋白饮食16。尚未证实大量饮水可延缓囊肿生长，患者可根据口渴程度饮水。囊肿出血时建议每日饮水2～3L。咖啡因是否刺激囊肿生长尚无定论，建议每日咖啡因摄入量低于200mg（2杯咖啡或4杯茶）17。2.调整生活方式戒烟并避免被动吸烟。限制饮酒。鼓励并帮助患者自我监测血压和体重，保持理想身体质量指数（BMI20～25）。尽量避免尿路介入性检查及治疗。3.锻炼和运动目前尚无运动影响ADPKD患者健康的证据，但患者应谨慎参与剧烈的接触性运动或其他存在潜在风险的活动，如骑马等，尤其是肾脏增大到体检可触及时。4.患者的教育和心理关怀开展患者及家属教育，提供多种形式的、通俗易懂的ADPKD诊断、监测、治疗和预后等相关知识。约60％ADPKD患者存在焦虑和抑郁，这些情绪可导致患者寿命缩短18。医师应积极聆听并关注患者的心理和情感问题，缓解他们对生活方式、外形改变和性功能障碍等方面的焦虑。（二）肾脏相关症状的治疗1.高血压与正常人群相比，ADPKD患者发生高血压和心血管事件的风险更高，早期发现和治疗高血压可使ADPKD患者获益19。ADPKD患者血压控制目标值为130/80mmHg。降压目标值应个体化，并考虑合并症的存在。eGFR＞60ml/min/1.73m2的年轻患者可考虑更低的降压目标值。ADPKD患者可通过改变生活方式和/或药物控制血压。限盐、适量饮酒、适当运动。目前尚无充分证据显示不同的降压药物对多囊肾病的预后有不同影响20。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的异常激活是多囊肾病高血压的重要机制之一，因此患者应优先考虑使用RAAS阻滞剂。使用中注意监测血清肌酐和血钾水平，以防急性肾损伤和高钾血症。其他降压药物如钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、利尿剂等可根据患者的血压及合并症选用。针对因出血、疼痛等症状接受腹腔镜囊肿去顶减压治疗的患者进行回顾性研究证实，手术可改善患者的高血压分级。儿童ADPKD患者常合并明显的心血管系统异常。推荐具有ADPKD家族史的儿童从5岁开始进行每3年一次的高血压筛查。诊断和治疗儿童高血压应遵循相应的儿科指南，但RAAS阻滞剂应作为一线治疗药物。2.肉眼血尿和囊肿出血肉眼血尿和囊肿出血是ADPKD患者的常见并发症。肉眼血尿常见病因包括囊肿出血、结石、感染，偶见于肾细胞癌和尿路上皮癌。肉眼血尿提示肾功能可能快速丢失，30岁以前发生肉眼血尿和反复发作肉眼血尿者，发生终末期肾病的危险性增高。急性出血时需暂时停用RAAS阻滞剂和利尿药，以避免急性肾损伤21。肉眼血尿和囊肿出血多为自限性，轻症患者绝对卧床休息，多饮水（2～3L/d），大部分出血可在2～7天内自行停止。持续出血超过一周或50岁后出现血尿的患者应注意排除肿瘤。卧床休息不能止血时给予抗纤溶药物（如氨甲环酸等）治疗，不推荐预防性使用抗生素。eGFR15ml/min/1.73m2的患者止血可使用去氨加压素22。持续或严重出血较为罕见，有时可合并包膜下或腹膜后出血，导致患者进行性贫血，可采用选择性血管栓塞或出血侧肾脏切除。3.结石ADPKD患者常合并结石和囊壁钙化，与患者尿流动力学改变和代谢因素（尿pH、铵盐分泌和尿柠檬酸盐浓度降低）有关。CT是诊断和评估肾结石的最佳影像学方法，双能CT还可鉴别尿酸结石和含钙结石。ADPKD患者的三种结石：尿酸结石、低柠檬酸钙的草酸盐结石和远端小管酸化缺陷结石可选用柠檬酸钾治疗。鼓励患者多饮水，根据结石大小和部位可选用体外震波碎石或经皮肾镜取石，安全性与普通人群无异。输尿管软镜激光碎石也可安全有效地治疗肾结石，减少创伤导致的肾功能受损23。4.泌尿系感染ADPKD患者出现发热、腹痛、血沉快、C反应蛋白及降钙素原升高应首先考虑急性肾盂肾炎和/或囊肿感染。尿检正常或血、尿培养结果阴性不能排除感染。18氟标记的荧光脱氧葡萄糖PET检查有助于囊肿感染的诊断。致病菌以大肠埃希菌最为常见（74.0%～82.4%）24。囊肿感染的标准治疗是根据血、尿培养结果选用脂溶性抗生素（喹诺酮类、复方新诺明及甲硝唑等）。治疗72小时症状未见好转者应联合使用水溶性抗生素（头孢菌素、碳青霉烯类等）。避免损害肾功能的药物。治疗至少持续1～2周，或至症状消失、体温正常、两次血、尿培养结果阴性后一周停药。如发热持续1～2周，应给予感染囊肿穿刺或手术引流，ESRD患者可行感染肾切除。尿路感染患者首选氟喹诺酮类。如病情反复应延长疗程，最长可达6～12个月25。5.疼痛疼痛评估应包括详细病史、心理评估和体检。急性疼痛常为囊肿出血、感染或结石所致，应针对病因进行治疗。突发的急性疼痛可因肾脏的感觉神经和自主神经活性异常持续存在发展为慢性疼痛。止痛治疗包括非药物、药