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药物制剂研发、工艺优化、质量标准制定及案例解析研讨会资料交流主题---产品研发中的验证管理案列交流培训--用证据说话全国医药技术市场协会---重庆培训课件讲师：刘双生18072991665QQ875314163培训主题简要说明一、我国新药注册情况二、注册失败案例分析三、产品研发中的验证管理四、制剂工艺优化与验证组织案列解析与交流五、风险评估与验证的关系主题说明：此次培训和交流的重点是新产品开发中的风险评估与确定验证范围的关系我国新药注册情况一、我国新药注册情况1.评审中心2013年受理与审评情况年受理与审评情况年受理与审评情况年受理与审评情况2013年，药品审评中心全年受理新注册申请7529个（以受理号计，不含复审，下同）。与既往年度受理审评任务的比较情况。见图1。我国新药注册情况一、我国新药注册情况我国新药注册情况一、我国新药注册情况图1显示，各年度总体受理量在7000个左右波动，而近两年略有增加，其中化药受理量增加较为明显。几年来，化药的受理量基本保持在各年度受理总量的80%至85%。我国新药注册情况一、我国新药注册情况2013年批准药品上市情况说明化学药是新品主力军---低档次竞争没有改变我国新药注册情况一、我国新药注册情况3．仿制药重复申报的情况下图显示，2013年新申报的ANDA申请共2427个（按受理号计）。已有批准文号20个以上的药品有1039个申请，占2013年ANDA申报量的42.8%（2012年为60.7%）；已有批准文号10个以内的ANDA申请932个，占2013年ANDA申报量的38.4%（2012年为20.6%）。我国新药注册情况一、我国新药注册情况低水平重复欲哭无泪我国新药注册情况一、我国新药注册情况三十四个月的评审周期需要耐心审审审审评评评评时时时时限限限限情情情情况况况况我国新药注册情况一、我国新药注册情况三十四个月的评审周期需要耐心网网网网友友友友感感感感想想想想我国新药注册情况一、我国新药注册情况为什么不被批准呢不批准结论占31.2%化药审评结束并送局审批的3348个品种中，不批准结论占31.2%，总体不批准率已连续四年保持在30%左右。我国新药注册情况二、注册失败案例分析请大家看几个退审案例为什么不被批准呢案列一：技术转让惨痛案例某公司在没有深入研究法规和市场情况下，贸然购买江苏某公司的低分子肝素钠批件，结果国家不批准技术转让，导致最后多个批件作废；评价：贸然挺进一个你自己都不熟悉的市场，不懂我们国家政策，损失500多万元！我国新药注册情况二、注册失败案例分析请大家看几个退审案例为什么不被批准呢案列二：注射剂灭菌工艺变更（F0值提高）补充申请发补意见：1、对抗氧化剂无水亚硫酸钠进行含量控制的方法学研究与验证，并订入质量标准2、采用已获得的杂质对照品对药典方法进行定位，明确保留时间，并订入质量标准，对含量大于鉴定限的杂质进行定性研究，订入标准，控制其他未知杂质不超过0.2%。3、提供后续长期稳定性试验资料和图谱，按完善后的有关物质方法进行考察，并分析有无其他超出鉴定限的杂质。评价：关键工艺参数的改变后，需要对变更后的不确定影响进行评估，提出质量稳定性相关证据。我国新药注册情况二、注册失败案例分析请大家看几个退审案例为什么不被批准呢案列三：剂型：注射剂注册分类：化药3类审批意见：经审查，不符合药品审批的有关规定，不批准。理由：1.本品为国外上市产品改剂型品种，申请人未参照相关技术要求提供剂型选择的依据和相关研究资料，不能评价本品剂型的合理性。从无菌保障水平分析，本品为粉针剂，其无菌保障水平低于采用终端灭菌工艺的注射液。2.，目前国内批准的****原料药均用于口服制剂，虽然制定了原料药的内控标准，但未提供相关的原料药精制工艺的选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究等资料，不能评价此内控标准的合理性。综上，根据《药品注册管理办法》第一百五十四条（三）、（四），不批准本品的注册申请。评价：国内没有无菌原料药，你怎么保证无菌。我国新药注册情况二、注册失败案例分析请大家看几个退审案例为什么不被批准呢案列四：某冻干品种增规格未获批准，原因如下：1.生产工艺：玻璃瓶大小以及灌装溶液厚度等对冻干效果有很大影响，申报资料中未能查到两个规格所用玻璃瓶的规格等信息；2.申报资料未提供具体的预冻程序以及升华期的升温程序，未提供冻干曲线以及其筛选过程。现有信息尚不足以证实冻干工艺的合理性。3.质量研究：未与原规格或原研上市制剂进行杂质种类和含量的比较，请补充。并关注国内外药典以及进口标准对质量标准有无提高。稳定性研究时需注意杂质种类和含量的变化情况并进行分析。评价：冻干产品的冻干曲线是关键工艺参数，需要验证来证明改变后的工艺质量是否稳定。我国新药注册情况二、注册失败案例分析请大家看几个退审案例为什么不被批准呢案列五：原料不批准原因：本品合成工艺采用一步反应制得，关键起始原料为工业品，申请人未提供其详细制备工艺（包括合成中使用的有毒溶剂/试剂情况），也未提供起始原料的质量控制研究资料，现内控标准中含量测定采用UV法，有关物质检查采用TLC法，专属性差，无法有效控制起始原料的质量。同时，本品有关物质检查采用TLC法，方法专属性和灵敏度差。本品质量控制研究存在严重缺陷。评价：质量稳定性影响因素很多，原始物料的质量属性应该可追溯，以判断对质量的影响。我国新药注册情况一、我国新药注册情况请大家看几个退审案例为什么不被批准呢案列六：1.某片剂1不批准原因：经审查，不符合药品审批的有关规定，不批准本品注册（进行临床研究）。理由如下：稳定性研究数据表明：本品在放置过程中含量显著降低约5%，而有关物质仅增加约0.5%，含量降低趋势与有关物质增加趋势无相关性，说明有关物质检查方法存在问题。并且单个有关物质已超过0.2%，未对超过0.2%的杂质进行相应研究，也未与已上市药品进行对比，其安全性和质量可控性不能评价。根据《药品注册管理办法》第一百五十四条（三）、（四）规定，不批准本品注册。评价：质量稳定性试验研究不充分，关键质量指标稳定性考察不足，缺乏证据。2.某片剂2立题方面：×××在水中微溶，但在0.1N盐酸中溶解，设计为分散片的依据欠充分。另外，资料中的体外溶出试验结果显示，改为分散片后溶出并未显著加快。质量研究检查采用HPLC法，主峰保留时间约21min，而本品辅料多处存在较多的干扰，现方法学研究不充分，只分别考察了辅料降解产物和本品降解产物的情况，没有考察原料药降解产物情况，无法排除辅料峰干扰本品有关物质检查的可能性，总之，方法学研究资料无法证明其可行性。评价：剂型选择不当我国新药注册情况一、我国新药注册情况为什么不被批准呢案列七：1.某粉针剂不符合药品审批的有关规定，不批准本品注册，理由如下：在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂型要首选可采用终端灭菌工艺（无菌保证水平SAL≤10E-6）的剂型。对于本注册粉针剂，目前已有采用终端灭菌工艺的大/小容量注射剂上市，现本品选择为粉针剂，采用无菌生产工艺，无菌保证水平低于已上市产品，剂型选择不合理。评价：剂型选择不合理。注意无菌产品灭菌特性2.某化药缓释制剂为内源性物质，被退审，理由为：经审查，根据《药品注册管理办法》的有关规定，不批准本注册申请，理由如下：***为内源性物质，在生物等效性研究中应对受试者的饮食、运动等严格控制，而本研究中对受试者缺少相应控制，导致在给药前的饮食控制期受试者尿中***排量变异很大，此外，几乎所有PK参数变异都非常大，采用的数据分析方法不合理。综上：本品生物等效性试验设计和实施存在严重缺陷，试验结果无法评价，亦无法证明本品的缓释特性。小议：内源性物质的药代或等效试验，试验设计、测定方法都是难题，采用尿药法，如何降低或去除体内内源性物质的干扰，如何设计采样方法都须详尽研究评价：生物等效性不明确三、产品研发中的验证管理1、从产品研发流程看验证管理项目项目项目项目内容内容内容内容所需验证名称所需验证名称所需验证名称所需验证名称1.处方工艺研究1、处方工艺摸索：1）辅料相容性试验2）处方筛选2、初步验证工艺1）三批小试2）样品检验3）确定处方工艺。初步验证工艺3、中试生产及工艺验证1）中试批量：2）中试生产：3）工艺验证工艺预验证三、产品研发中的验证管理1、从产品研发流程看验证管理项目项目项目项目内容内容内容内容所需验证名称所需验证名称所需验证名称所需验证名称2.质量研究质量研究项目的选择及方法初步确定质量标准的方法学验证1）质量标准的初步验证（在中试之前）2）系统的方法学验证（中试产品）质量标准的初步验证系统的方法学验证3、质量对比研究（稳定性研究期间）三、产品研发中的验证管理1、从产品研发流程看验证管理项目项目项目项目内容内容内容内容所需验证名称所需验证名称所需验证名称所需验证名称3.稳定性研究1、影响因素试验2、包材相容性试验3、加速试验4、长期试验5、稳定性研究结果的评价2014-3-14分析方法的验证分析方法的验证分析方法的验证分析方法的验证分析方法的验证分析方法的验证分析方法的验证分析方法的验证USPUSPUSPUSPUSPUSPUSPUSP对不同方法验证项目的要求对不同方法验证项目的要求对不同方法验证项目的要求对不同方法验证项目的要求对不同方法验证项目的要求对不同方法验证项目的要求对不同方法验证项目的要求对不同方法验证项目的要求验证项目验证项目验证项目验证项目IIII类类类类IIIIIIII类类类类IIIIIIIIIIII类类类类IVIVIVIV类类类类定量定量定量定量限度检查限度检查限度检查限度检查准确度准确度准确度准确度++**-精密度精密度精密度精密度++-+-专属性专属性专属性专属性+++*+检测限检测限检测限检测限--+*-定量限定量限定量限定量限-+-*-线性线性线性线性++-*-范围范围范围范围++**-********根据不同的方法特点也可能需要根据不同的方法特点也可能需要根据不同的方法特点也可能需要根据不同的方法特点也可能需要根据不同的方法特点也可能需要根据不同的方法特点也可能需要根据不同的方法特点也可能需要根据不同的方法特点也可能需要““＋＋＋＋＋＋＋＋””需要需要需要需要需要需要需要需要““－－－－－－－－””不需要不需要不需要不需要不需要不需要不需要不需要三、产品研发中的验证管理1.1处方工艺研究中的验证4、中试生产及工艺验证根据公司条件及相关指导原则，拟定中试生产和工艺验证同时进行。因此，要求上一阶段的工作必须扎实，检测结果必须准确无误。1）中试批量：根据法规要求和公司现状，拟定每批批量为：口服固体制剂投料量为10公斤左右，根据此重量来折算万片数；液体制剂也为10公斤左右。法规要求：中试产品必须在GMP车间进行生产；所用设备应和将来大生产所用设备相同或原理及设备参数相同；批量为不少于以后大生产的1/10。三、产品研发中的验证管理1.1处方工艺研究中的验证2）中试生产：用确定的工艺在车间生产三批中试产品；填写生产批记录。3）工艺验证：收集、评估整个工艺设计阶段及生产全过程的数据资料，确立工艺能持续一致地生产出符合质量要求的产品的有科学依据的证据。资料内容包括：工艺验证的立项、方案、审批、报告、评价和建议、工艺验证证书。三、产品研发中的验证管理1.2质量研究中的验证2、质量标准的方法学验证：具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证。1）质量标准的初步验证（在中试之前完成）：①在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等，就可以对方法的可行性进行一个初步的判断。在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，重点考察方法的专属性和准确度。三、产品研发中的验证管理1.2质量研究中的验证如果方法学研究结果显示方法不适用，应首先分析原因，通过调整处方工艺等以使方法适用；在原因无法确认的一些极端条件下，才考虑建立新的检测方法，但新方法首先要按照化学药物质量控制研究相关指