新型基础胰岛素类似物的研发进展（PPT43页)

Journeyofinnovation:新型基础胰岛素类似物的研发进展•理想的基础胰岛素类似物研发策略•德谷胰岛素的延长作用机制•德谷胰岛素的PK/PD特点•德谷胰岛素临床研究拔萃内容理想的胰岛素作用曲线模拟生理性胰岛素分泌模式图片为示意图当前胰岛素类似物的作用曲线胰岛素制剂的理想作用曲线速效胰岛素超速效胰岛素基础胰岛素基础胰岛素预混胰岛素餐时-基础胰岛素进展时间第一种诺和诺德胰岛素诞生1923分离胰岛素Banting&Best19221973单组份动物胰岛素制剂(超高纯)现代胰岛素•门冬胰岛素•地特胰岛素•甘精胰岛素•双时相门冬胰岛素1990s新一代胰岛素制剂•德谷胰岛素•德谷门冬双胰岛素•胰岛素/GLP-1现在/不久以后1980s重组人胰岛素人们从未停止对理想胰岛素的追求未来制剂•超速效餐时胰岛素•口服胰岛素/GLP-1•葡萄糖依赖制剂？未来超长作用时间:•在所有患者中都可以通过一天一次注射达到良好控制平坦药代动力学曲线:•在相似的血糖控制下，更少的低血糖风险更低血糖变异性:•更少的低血糖波谷和高血糖波峰，以及降糖效果的可预测性理想的基础胰岛素类似物研发的主要目的HeiseT,MathieuC.DiabetesObesMetab2017Jan;19(1):3-12.•理想的基础胰岛素类似物研发策略•德谷胰岛素的延长作用机制•德谷胰岛素的PK/PD特点•德谷胰岛素临床研究拔萃内容NHOOHONHOOHOL-γ-GluDesB30insulin谷氨酸连接子DesB30TDes(B30)LysB29(γ-GluNε-hexadecandioyl)humaninsulinssssA1B1A21ssTYGEECYCCNLQLSISQVINCPTYYFFFGGGREECCVLLAVLHSLHQNVKNHOOHONHOHexadecandioyl脂肪酸侧链新型基础胰岛素类似物：德谷胰岛素设计原理，不只是改变序列JonassenI,etal.PharmRes2012;29:2104-14.JonassenI,etal.PharmRes2012;29:2104-14.德谷胰岛素通过注射装置注入皮下组织[苯酚;锌离子]JonassenI,etal.PharmRes2012;29:2104-14.脂肪二酸侧链单体在胰岛素制剂中，存在苯酚和锌时德谷胰岛素以双六聚体形式存在[苯酚;锌离子]Jonassenetal.PharmRes2012;29:2104–14注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体[苯酚;锌离子]注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体[苯酚;锌离子]JonassenI,etal.PharmRes2012;29:2104-14.Jonassenetal.PharmRes2012;29:2104–14多个双六聚体通过侧链相互结合，形成多六聚体长链，这是其主要的延长作用机制JonassenI,etal.PharmRes2012;29(8):2104-14.[锌离子]•与白蛋白结合，是德谷胰岛素次要的延长作用机制，占全部延长作用机制的20%。Jonassenetal.PharmRes2012;29:2104–14随着锌离子缓慢弥散，从多六聚体长链的末端释放出德谷胰岛素单体，并吸收入血[锌离子]JonassenI,etal.PharmRes2012;29:2104-14.可溶的德谷胰岛素多六聚体体内(猪，皮下注射)A.甘精胰岛素沉淀B.NPH结晶AB体内(猪，皮下注射)体外(试管)可溶的德谷胰岛素多六聚体Steensgaardetal.Biochemistry2013;52(2):295-309Seestedetal.Diabetes2012;61(Suppl.1):A250Insulinglargineimage:NNdataonfileKurtzhalsetal.Diabetes2011;60(Suppl.1):LB12;电子显微镜下观察到德谷胰岛素多六聚体•理想的基础胰岛素类似物研发策略•德谷胰岛素的延长作用机制•德谷胰岛素的PK/PD特点•半衰期•稳态•作用时间•日内降糖效果分布•日间血糖变异性•德谷胰岛素临床研究拔萃内容德谷胰岛素的半衰期约25小时，是甘精胰岛素的2倍HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193–201HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2012;14:944–50T1DM德谷胰岛素甘精胰岛素0.4U/kg0.6U/kg0.8U/kg0.4U/kg0.6U/kg0.8U/kg半衰期(小时)25.927.023.611.512.911.9平均半衰期25.412.1T2DM德谷胰岛素0.4U/kg0.6U/kg0.8U/kg半衰期(小时)24.624.426.8平均半衰期25.1一项入组66例T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点。两种胰岛素分别每天一次给药0.4，0.6或0.8U/kg，分别注射8天。一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。稳态半衰期作用时间日内降糖效果分布日间血糖变异性HeiseT,etal.JDiabetes2016Jan;8(1):132-8在临床试验中，一天一次德谷胰岛素2~3天达到临床稳态：此前，其浓度逐步累积到所需浓度，此后，浓度基本维持不变稳态半衰期作用时间日内降糖效果分布日间血糖变异性IDeg,德谷胰岛素5U第1天10U~9U7.5U5U7.5U~9U10U10U15U17.5U19U20U10U10U第5天第4天第3天第2天10U5050%5050%5050%5050%5050%10U10U10U10UHeiseT,etal.EndocrPract2014;20:75–83每天注射胰岛素量上次注射遗留胰岛素量(t1/2~24h)吸收入血胰岛素量储库胰岛素循环中胰岛素注射胰岛素24小时内胰岛素最大量达到稳态前，德谷胰岛素的累积是发挥作用所必须的，达到稳态后，储库剂量改变，而循环内剂量稳定不同剂量的德谷胰岛素达到不同浓度的稳态，浓度随剂量的增加等比例上升HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193–201德谷胰岛素血清浓度注射时间（小时）德谷胰岛素0.8U/kg德谷胰岛素0.6U/kg德谷胰岛素0.4U/kg同样给药间隔，半衰期长的药物波峰/波谷波动小半衰期为12.5h和25小时药物同样一天一次给药，多天药物浓度变化示意图：由图可见，半衰期25小时药物一天一次波峰/波谷波动较小。半衰期12.5小时半衰期25小时血清药物浓度（%最大值）注射天数注射天数HeiseT,etal.EndocrPract2014;20:75–83稳态时，德谷胰岛素的作用持续时间超过42小时66例T1DM患者，每天一次给药德谷胰岛素（0.6U/kg）8天，42小时正糖钳夹试验，平均和个体血糖水平02.85.68.411.206121824303642血糖水平(mmol/L)时间(小时)个体曲线平均水平Kurtzhalsetal.Diabetes2011;60(Suppl.1):LB12;HaahrH,HeiseT.ClinPharmacokinet2014;53:787–800.稳态半衰期作用时间日内降糖效果分布日间血糖变异性HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193–201HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2012;14:944–50在T1DM和T2DM患者中，德谷胰岛素时间-作用曲线平坦稳定024681012141618202224注射后时间(小时)0123456GIR(mg/kg/min)T1DM患者10.8U/kg0.6U/kg0.4U/kg01234504812162024GIR(mg/kg/min)注射后时间(小时)T2DM患者21.一项入组66例T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点,德谷胰岛素剂量0.4U/kg;2.一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。GIR,葡萄糖输注率作用时间日内降糖效果分布日间血糖变异性稳态半衰期T1DM和T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均(50：50分布)AUCGIR,0-12h,SS/AUCGIR,τ,SS(%)T1DMT2DM剂量德谷胰岛素甘精胰岛素德谷胰岛素0.4U/kg516048.90.6U/kg515953.00.8U/kg495850.4AUC,曲线下面积;GIR,葡萄糖输注率;ss，稳态；AUCGIR,τ,SS稳态时24小时给药间隔葡萄糖输注率的曲线下面积HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193–201HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2012;14:944–50作用时间日内降糖效果分布日间血糖变异性稳态半衰期23282623051015202530350-66-1212-1818-24时间间隔（小时）31292317051015202530350-66-1212-1818-24时间间隔（小时）T1DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均(25：25：25：25分布)AUC,曲线下面积;GIR,葡萄糖输注率德谷胰岛素0.4U/kg甘精胰岛素0.4U/kg占全天AUCGIR的比例(%)占全天AUCGIR的比例(%)HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193–201作用时间日内降糖效果分布日间血糖变异性稳态半衰期27.426.824.221.526.326.219.822.723.931.324.325.805101520253035IDeg0.4U/kgIDeg0.6U/kgIDeg0.8U/kg0-66-1212-1818-240-66-1212-1818-240-66-1212-1818-24占全天AUCGIR的比例(%)T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布平均(25：25：25：25分布)德谷胰岛素0.4U/kg德谷胰岛素0.6U/kg德谷胰岛素0.8U/kgHeiseT,etal.DiabetesObesMetab2012;14:944–50作用时间日内降糖效果分布日间血糖变异性稳态半衰期时间间隔（小时）时间间隔（小时）时间间隔（小时）德谷胰岛素降糖效果的日间血糖变异性仅为甘精胰岛素的1/4020406080100120140160180200220德谷胰岛素甘精胰岛素时间间隔（小时)AUCGIR日间变异性(变异系数%)终点德谷胰岛素CV(%)甘精胰岛素CV(%)p值AUCGIR,0-24h2082p0.0001CV,变异系数HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2012;14(9):859-64.作用时间日内降糖效果分布日间血糖变异性稳态半衰期•理想的基础胰岛素类似物的研发策略•德谷胰岛素的延长作用机制•德谷胰岛素的PK/PD特点•德谷胰岛素临床研究拔萃•BEGIN研究•SWITCH1/2研究•EU-TREAT研究内容德谷胰岛素的全球3期临床研发项目—BEGIN项目是一项真正的全球之旅BEGINSWITCH1/2EU-TREAT40个国家/地区德谷胰岛素3期临床研究项目概览Phase3aPhase3bBBBasal–bolus,n=1006ONCELONGBasalstart,n=1030BBT1LONGBasal–bolus,n=629FLEXT1Basal–bolu