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胃癌靶向治疗进展王斌肿瘤生长的关键机制持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenterol2014;20:2042.细胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB持续SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司晚期胃癌患者的中位生存期(月)1.NEnglJMed2008;358:36-46.2.KangYK,etal.AnnOncol2009;20:666-673.3.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.靶向治疗的出现使晚期胃癌患者的生存期大幅提升1年由于靶向治疗的普及，2015年NCCN指南在描述中将“化疗”变更为“全身治疗”靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是单纯的化疗2015年NCCN指南更是废弃“化疗”或“全身化疗”的说法全部替代为“全身治疗”，以兼顾化疗和靶向治疗2009年ToGA研究的成功宣告胃癌治疗进入分子靶向时代BangYJ,etal.Lancet.2010;376(9742):687-97.时间（月）生存概率ToGA研究是一项随机、开放、国际多中心Ⅲ期临床研究，共纳入3807例进展期胃癌和胃食管结合部腺癌患者进行HER2检测。其中584例HER2阳性患者被随机分为单纯化疗组[卡培他滨或5-氟尿嘧啶+顺铂（XP/FP）]和曲妥珠单抗联合化疗组（曲妥珠单抗+XP/FP）。目前NCCN指南对于HER2检测和抗HER2治疗的推荐均是基于ToGA研究Ramucirumab在2014年成为纳入NCCN指南的第二种靶向治疗药物1.CharlesS,etal.Lancet2014;383:31–39.2.WilkeH,etal.JClinOncol2014;32(3_suppl):AbstractLBA7.药物研究名称结果ramucirumab晚期二线REGARD1阳性晚期二线RAINBOW2阳性抗VEGF血管靶向药物Ramucirumab在晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果2014年开始NCCN指南将ramucirumab±紫杉醇作为晚期胃癌2线治疗的1类优选方案REGARD研究RAM单药显著延长OS达1.4个月CharlesS,etal.Lancet2014;383:31–39.从随机开始时间（月）41.8%31.6%17.6%11.8%mOS：RAMvs.安慰剂5.2个月vs.3.8个月OS显著延长1.4个月一项国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照，3期临床研究，在北美，中美，南美，欧洲，亚洲，澳大利亚和非洲的29个国家，119个中心进行，时间2009年10月6日至2012年1月26日，纳入355名一线含铂类或含FU方案化疗后进展的晚期胃或EGJ腺癌，2:1随机接受RAM或安慰剂治疗，治疗直至影像学确认疾病进展，毒性不耐受或死亡。研究主要终点OSRAINBOW研究RAM+P较P单药OS显著延长2.27个月WilkeH,etal.JClinOncol2014;32(3_suppl):AbstractLBA7.ORRp=0.0001月HR：0.807（0.678-0.962）p=0.0169HR：0.635（0.536-0.752）p＜0.0001p＜0.0001延长超过2个月一项全球性，安慰剂对照，双盲，III期研究，研究时间：2010年12月~2012年9月，纳入665名一线含铂类或含FU方案化疗后4个月内进展的转移性胃或EGJ腺癌，随机接受RAM+P或安慰剂+P治疗，治疗直至疾病进展，毒性不耐受或死亡。主要终点：OS胃癌靶向治疗的III期临床研究分子靶向药物分子靶点研究联合基础治疗病例数终点状态HerceptinHER2ToGAXP/FP584OS阳性AvastinVEGFAVAGASTXP760OS阴性RamucirumabVEGFRREGARDBSC355OS阳性CetuximabEGFREXPANDXP870PFS阴性LapatinibHER2EGFRLOGICXELOX454PFS阴性PanitumumabEGFRREAL-3EOX730OS阴性LapatinibHER2EGFRTYTANP261OS阴性Everolimus(RAD-001)GRANITE-1BSC(最佳支持治疗)633OS阴性ApatinibVEGFRBSC277OS阳性*HER2阳性:IHC3+或FISH+内容VEGFRHER-2C-METEGFR内容VEGFRHER-2C-METEGFRRAINBOW：国际、III期、双盲临床研究，Ramucirumab联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇在一线含氟尿嘧啶和铂类化疗后进展的转移性胃或胃食管结合部腺癌的疗效——年龄亚组分析RAINBOW:Aglobal,phase3,double-blindstudyoframucirumab(RAM)pluspaclitaxel(PTX)versusplacebo(PL)plusPTXinthetreatmentofadvancedgastricandgastroesophagealjunction(GEJ)adenocarcinomafollowingdiseaseprogressiononfirst-lineplatinum-andfluoropyrimidine-containingcombinationtherapy—Anage-groupanalysis.KeiMuro,etal.2015ASCOGIAbs11胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenterol2014;20:2042.细胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB持续SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib研究设计•主要终点：OS•次要终点：PFS、ORR和安全性KeiMuro,etal.2015ASCOGIAbs11•晚期胃癌和胃食管交界处腺癌患者•接受铂类和氟尿嘧啶联合化疗后疾病进展•ECOGPS≤1N=665RAM8mg/kgd1,15+PTX80mg/m2IVd1,8&1528D/cycleN=330安慰剂d1,15+PTX80mg/m2IVd1,8&1528D/cycleN=335R1:1研究结果（按不同年龄组进行比较）＜65岁≥65岁中位年龄(范围)56(25-64)岁70(65-84)岁治疗组RAM+PTXPL+PTXRAM+PTXPL+PTXN(665)204212126123结果中位OS(月)9.37.110.78.7HR(95%Cl)0.753(0.604-0.939)0.861(0.636-1.165)中位PFS(月)4.32.84.62.9HR(95%Cl)0.572(0.460-0.711)0.673(0.506-0.894)治疗与年龄的交互检验结果显示，OS(P=0.3712)与PFS(P=0.1776)无显著性差异ORR28%14%27%20%KeiMuro,etal.2015ASCOGIAbs11安全性：≥3级不良事件KeiMuro,etal.2015ASCOGIAbs11•两个年龄亚组中，RAM+PTX组的≥3级AE发生率均较高•但从整体来看两个年龄亚组≥3级AE发生率相似年龄组＜65岁≥65岁≥3级不良事件RAM+PTXPL+PTXRAM+PTXPL+PTX总体不良事件(%)79648560中性粒细胞减少36164924白细胞减少156227高血压12*2*19*4*中性粒细胞减少发热2.02.94.91.6*仅3级研究结论•RAM+PTX组较之PL+PTX组在两个年龄亚组中OS、PFS和ORR的改善均相似•两个年龄亚组中，安全性相似，尽管≥65岁亚组中，≥3级中性粒细胞减少和白细胞减少的发生率相对较高KeiMuro,etal.2015ASCOGIAbs11阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究—来自中国的突破性研究随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计疾病进展或符合终止标准二线治疗失败晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天为1周期）(N=181)阿帕替尼模拟片qd（28天为1周期）(N=92)随访至死亡80%死亡事件进行统计分析分层因素：根据受试者转移脏器数≤2个，2个•主要终点：总生存期（OS）•次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性RASCO2014.Abstract#4003胃癌治疗靶点与靶向药物WorldJGastroenterol2014;20:2042.细胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB持续SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间6.5m4.7m+CensoredLogrankP=0.0149——阿帕替尼----安慰剂存活率总生存期（月）FAS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月(P=0.0149)FAS集：全分析方案集分组例数mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰剂914.7(3.6-5.4)ASCO2014.Abstract#4003在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间7.6m5.0m——阿帕替尼----安慰剂+CensoredLogrankP=0.0027存活率总生存期（月）PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）分组例数mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰剂715.0(4.3-5.9)PPS集：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间2.6m1.8m——安慰剂——阿帕替尼存活率无疾病进展期（月）分组例数mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)0.00010.444(0.331-0.595)安慰剂911.8(1.4-1.9)FAS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）FAS集：全分析方案集ASCO2014.Abstract#4003在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间2.8m1.9m——安