第十章颗粒剂生产技术.

第十章颗粒剂生产技术第一节知识准备第二节颗粒剂生产技术第三节颗粒剂常用生产设备与使用第四节颗粒剂生产与质量控制第五节典型品种举例本章内容第一节知识准备一、含义与特点二、质量要求三、常用辅料第十章颗粒剂生产技术一、颗粒剂的含义、特点与分类（一）含义系指药材提取物与适宜的辅料或药材细粉制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。（二）颗粒剂的特点易于吸湿服用量小可以掩盖中药的苦味及嗅味运输、携带与贮存方便吸收快、作用迅速优点（三）颗粒剂的分类溶解性混悬性颗粒可溶性颗粒水溶性颗粒剂酒溶性颗粒剂泡腾性颗粒剂含药物细粉，可调配成均匀的混悬液临用时加入一定量的水可调配成溶液含有泡腾崩解剂，使颗粒快速溶散临用时加入一定量的饮用酒调配成药酒第十章颗粒剂生产技术二、质量要求1、饮片应按各品种项下规定的方法进行提取、纯化、浓缩、干燥，并制成细粉，加适量辅料或饮片细粉，混匀并制成颗粒。2、挥发油应均匀喷入干燥颗粒中，密闭至规定时间或用β一环糊精包合后加入。3、可加入矫味剂和芳香剂，为防潮、掩盖药物不良嗅味也可包薄膜衣，必要时，包衣颗粒剂应检查残留溶剂。4、颗粒剂应干燥，颗粒均匀，色泽一致，无吸潮、结块、潮解等现象。5、除另有规定外，颗粒剂应密封、干燥储存。6、按规定进行外观性状、粒度、水分、溶化性、装量差异或装量的检查。三、颗粒剂的常用辅料填充剂润湿剂黏合剂芳香、矫味剂泡腾崩解剂蔗糖粉可溶性淀粉糊精甘露醇乳糖木糖醇羟丙基淀粉水乙醇聚维酮羧甲基纤维素钠乙基纤维素丙稀酸树脂甜菊素蛋白糖香精木糖醇枸橼酸酒石酸苹果酸碳酸氢钠碳酸钠第十章颗粒剂生产技术点滴积累1．中药颗粒剂系指饮片提取物与适量辅料或饮片细粉制成具有一定粒度的颗粒状制剂。2．中药颗粒剂可将其分为可溶性颗粒（包括水溶颗粒、酒溶性颗粒）、混悬颗粒、泡腾颗粒。常用辅料有填充剂、润湿剂与黏合剂、甜味剂、芳香剂、泡腾剂等。第二节颗粒剂生产技术一、备料二、制粒三、颗粒的干燥四、整粒五、包装六、颗粒剂常见的质量问题与解决措施颗粒剂的生产技术中药颗粒剂的工艺流程备料粉碎与过筛混合制粒整粒药粉、浸膏干燥分装质检包装原辅料原辅料挥发油一、备料（一）水溶性颗粒剂原料的处理干燥浓缩纯化提取水提醇沉法双提法吸附澄清法、超速离心法、超滤法减压浓缩、薄膜浓缩减压干燥、喷雾干燥、远红外提取液溶液清膏(50～60℃)（相对密度为1.10～1.35）干膏（二）酒溶性颗粒剂原料的处理干燥浓缩纯化提取渗漉法、浸渍法或回流法减压浓缩提取液清膏(50～60℃)（相对密度为1.10～1.35）（三）混悬型颗粒剂原料的处理干燥浓缩纯化提取水提醇沉法吸附澄清法、超速离心法、超滤法减压浓缩、薄膜浓缩减压干燥、喷雾干燥、远红外提取液溶液清膏(50～60℃)（相对密度为1.10～1.35）干膏挥发性成分、热敏性成分、及贵重药材、粉碎成细粉。（四）泡腾性颗粒剂原料的处理药材纯化清膏酸性颗粒吸附法、超滤法、超速离心法水提醇沉法、双提法混合有机酸弱碱碱性颗粒二、制粒制粒的目的制粒的方法分类干法制粒：系把药物粉末加入适宜的辅料混匀，直接加压制成片剂或片状物，再粉碎成颗粒。湿法制粒：在混合均匀的物料中加入润湿剂或液态黏合剂制粒的方法。流化制粒：将物料置于流化床内，喷入润湿剂或液体黏合剂，使粉末相互接触结聚成粒。喷雾制粒：将药物溶液或混悬液用雾化器直接制成干燥颗粒的方法。（一）干法制粒1、干法制粒的类型重压法制粒滚压法制粒利用重型压片机将物料压制成直径20mm～50mm的胚片，然后粉碎成一定大小颗粒的方法.利用转速相同的两个滚动轮之间的缝隙，将物料滚压成板状物，然后破碎成一定大小颗粒的方法.影响干法制粒的因素干法制粒的优点干法制粒的缺点成本高维修工作量大设备结构复杂第十章颗粒剂生产技术（二）湿法制粒1、定义系在混合均匀的物料中加入润湿剂或液态黏合剂进行制粒的方法2、分类挤压制粒、转动制粒、高速搅拌制粒。第十章颗粒剂生产技术（二）湿法制粒3、挤压制粒（1）定义：将粉碎、过筛、混合处理的原辅料经，加入黏合剂或润湿剂制成软材，将软材挤压通过筛孔而成粒，经干燥、整粒而制得所需的颗粒的方法。（2）特点：①颗粒为圆柱形、粒度分布较窄；②挤压压力不大，可制成松软颗粒，较适合压片；③制粒过程的劳动强度大；④软材质量的可靠性与重现性较差。第十章颗粒剂生产技术（3）影响挤压制粒的因素与质量控制要点：①黏合剂（或润湿剂）的种类与用量；②揉混强度与混合时间；③筛网的规格、安装与使用时间；④加料量。第十章颗粒剂生产技术4、高速搅拌制粒（1）定义：将经粉碎与过筛后的药料、辅料以及黏合剂（或润湿剂）置于密闭的制粒容器内，使物料混合、制软材、切割制粒与滚圆一次完成的制粒方法。（2）特点：①操作简单、快速；②颗粒致密、强度高，适合用于胶囊剂及压片的颗粒；③污染小；④物料混合均匀，制成的颗粒圆整均匀，流动性好。第十章颗粒剂生产技术（二）湿法制粒（3）影响高速搅拌制粒的因素与质量控制要点：①黏合剂的种类；②黏合剂的加入量；③黏合剂的加入方法;④物料的粒度;⑤搅拌速度.第十章颗粒剂生产技术（二）湿法制粒5、转动制粒（1）定义：系将经粉碎、过筛后的物料混合均匀，置于转动制粒机内，加入黏合剂或润湿剂，在转动、摇动、搅拌作用下,使粉末聚结成球形粒子的方法。（2）转动制粒过程：①母核形成阶段。②母核长大阶段。③压实阶段。（3）转动制粒的特点：颗粒均匀、圆整，效率较低。（4）影响转动制粒的因素与质量控制要点：转动制粒的关键是喷入黏合剂或润湿剂的流量和撒入药粉的速率。第十章颗粒剂生产技术（三）流化制粒1、定义：系将经粉碎、过筛后的物料置于流化床内，在自下而上通过的热空气作用下，使物料粉末保持流化状态的同时，喷入润湿剂或液体黏合剂，使粉末相互接触结聚成粒。经反复喷雾、结聚与干燥而制成一定规格的颗粒。2、影响流化制粒的因素与质量控制：①物料的粒度控制在80目以上，以保证颗粒色泽、大小的均匀；②制粒机内物料量必要充足，使其形成良好的流化状态；③黏合剂种类；④黏合剂的浓度；⑤喷雾速率；⑥进风量；⑦风的温度，温度一般在55℃～70℃，干燥的温度控制在80℃。第十章颗粒剂生产技术3、流化制粒的特点：①生产效率高；②产品的粒度分布较窄、色差小，流动性和可压性好，颗粒疏松多孔；③颗粒制备过程不易被污染。第十章颗粒剂生产技术（四）喷雾制粒1、定义：系将药物溶液或混悬液用雾化器喷雾于干燥室的热气流中，使水分迅速蒸发以直接制成干燥颗粒的方法。2、影响喷雾制粒的因素与质量控制要点：①应根据物料的性质和不同制粒目的选择雾化器；②中药浓缩液的相对密度；③中药浓缩液的温度；第十章颗粒剂生产技术3、喷雾制粒的特点：①由液体直接得到粉状固体颗粒；②热风温度高，雾滴比表面积大，干燥速度快，物料的受热时间短，干燥物料的温度相对低，适合于热敏性物料；③产品的质量指标容易控制，如产品的颗粒直径、粒度分布和最终湿含量等，④颗粒的溶解性、分散性和流动性好。⑤能耗大；⑥颗粒较小，粒度分布宽，⑦设备费用高；⑧黏性较大料液容易粘壁而使其应用受到限制。60℃~80℃水分≤2%60℃以下80℃~100℃温度逐渐升高一般颗粒挥发油结晶水遇热不稳定的药物对热稳定的药物干燥过程干燥标准第十章颗粒剂生产技术三、颗粒的干燥结块黏连的颗粒摇摆式颗粒机一号筛整粒大颗粒磨碎过四号筛细粉或颗粒重新制粒并入下批药粉混匀制粒第十章颗粒剂生产技术四、整粒整粒挥发性成分乙醇雾化器喷洒在干燥的颗粒上混合均匀密封放置渗透均匀包装β一环糊精包合物整合后的颗粒分剂量密封复合铝塑袋塑料袋、塑料筒金属盒包装干燥处第十章颗粒剂生产技术五、包装36六、颗粒剂常见的质量问题与解决措施第三节颗粒剂常用生产设备与使用一、干法制粒设备二、湿法制粒设备三、流化制粒设备四、喷雾制粒设备。一、干法制粒设备（一）结构干法制粒常用的设备为滚压制粒机，构造如图所示.。原料粉料斗中薄片螺旋输送机压轮中颗粒粉碎整粒过筛粗粒细粉干法制粒过程二、湿法制粒设备（一）挤压式制粒机1、结构：常用的挤压式制粒机有摇摆挤压式、旋转挤压式、螺旋挤压式等。摇摆挤压式结构如图10-2所示。原料粉料斗中滚筒梯形刮刀湿料筛网颗粒挤压剪切挤压式制粒过程图10-2摇摆挤压式制粒机二、湿法制粒设备（二）高速搅拌制粒机1、结构：常用的设备为高速搅拌制粒机，分为卧式和立式两种。其结构如图10-3所示，由容器、搅拌桨、切割刀所组成。高速搅拌设备制粒过程原料粉混合翻动分散绞碎切割切割刀大块颗粒湿颗粒挤压滚动干燥搅拌桨粘合剂搅拌桨混合翻动分散（三）转动制粒机为容器转动制粒机，有圆筒选择制粒机、倾斜转动锅结构如图10-4所示.图10-4转动制粒机示意图转动设备制粒过程原料粉转动摇动搅拌母核长大转动摇动搅拌球形颗粒粘合剂母核三、流化制粒机结构如图10-5所示图10-5流化床制粒装置流化制粒设备制粒过程空气由送风机吸入，经过空气过滤器和加热器，从流化床下部通过筛板吹入流化床内，热空气使床层内的物料呈流化状态，送液装置将黏合剂溶液送至喷嘴管，将黏合剂均匀喷成雾状，散布在流态粉粒体表面，使粒体相互接触凝集成粒。经过反复的喷雾和干燥，当颗粒大小符合要求时停止喷雾，形成的颗粒继续在床层内送热风干燥，出料。集尘装置可阻止未与雾滴接触的粉末被空气带出。尾气由流化床顶部排出，由排风机放空。四、喷雾制粒。1、喷雾制粒机结构如图10-6所示图10-6喷雾干燥制粒装置2、喷雾制粒的过程1液体的雾化2液体和气体的混合3液滴的蒸发干燥4被干燥产品与气流分离第四节颗粒剂生产与质量控制一、生产过程质量控制二、颗粒剂的质量评定一、生产过程中颗粒剂的质量控制清膏半成品颗粒生产环境必须符合GMP的相关要求相对密度在1.30～1.40之间(80℃)含量、均匀度、粒度等检验水分≤2%生产过程第四节颗粒剂的质量控制二、颗粒剂的质量评定外观形状粒度水分装量差异装量溶化性微生物限度散剂的质量标准第四节颗粒剂的质量控制二、颗粒剂的质量评定表10-2颗粒剂的装量差异限度标示装量（g）装量差异限度（%）1.0g及1.0g以下±10%1.0g以上至1.5g±8%1.5g以上至6.0g±7%6.0g以上±5%第五节典型品种举例板蓝根颗粒剂【处方】板蓝根1400g【制法】取板蓝根1400g，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至相对密度为1.20（50℃）,加乙醇使含醇量达60%，静置使沉淀，取上清液，回收乙醇并浓缩至适量，加入适量的蔗糖粉和糊精，制成颗粒，干燥，制成1000g；或加入适量的糊精、或适量的糊精和甜味剂，制成颗粒，干燥，制成600g，即得。【功能与主治】清热解毒，凉血利咽。用于肺胃热盛所致的咽喉肿痛、口咽干燥，腹部肿胀；急性扁桃体炎、腮腺炎见上述证候者。【用法与用量】开水冲服。一次5～10g（含蔗糖），或一次3～6克(无蔗糖)，一日3～4次。第五节典型品种举例板蓝根颗粒剂【处方工艺分析】板蓝根主要成分为芥子苷、靛蓝、靛玉红，水溶性，因此采用水提醇沉法。乙醇含量达60%时，可除去粘液质、树胶、蛋白质等杂质，以便于制粒和保证成品质量。【制备过程注意事项】（1）煎煮所用水量和煎煮时间是保证有效成分浸出的关键因素，必须严格执行工艺规程。（2）清膏的浓缩程度对颗粒影响大，一般通过测定清膏的相对密度加以控制。（3）成品除符合颗粒项下有关的各项规定外，还应按2010年版《中国药典》进行理化鉴别。第五节典型品种举例感冒清热颗粒【处方】荆芥穗200g薄荷60g防风100g柴胡100g紫苏叶60g葛根100g桔梗60g苦杏仁80g苦地丁200g芦根160g白芷60g【制法】以上十一味，取荆芥穗、薄荷、紫苏叶提取挥发油，蒸馏后的水液另器保存；药渣与防风等8味，加水煎煮二次，每次1．5小时，合并煎煮液，滤过，滤液与上述水液合并，浓缩成相对密度1.32～1.35(50℃)的清膏，取清膏，加蔗糖、糊精及乙醇适量，制成颗粒，干燥，加入上述挥发油，混匀，制成1600g；或将合并液浓缩成相对密度为1.32～1.35(50℃)的清膏，加入适量辅料，混匀，制成无糖颗粒，干燥，加入上述挥发油，混匀，制成800g；