新冠肺炎治疗药物研发

新冠肺炎治疗药物研发李林子目录01.背景介绍02.西药治疗03.中医药治疗04.总结01背景介绍背景介绍Background012019年12月，武汉发生了一种新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染导致的肺炎（COVID-19），并在全国甚至全世界范围内迅速流行，严重危害了人类健康部分重症患者进展迅速，出现ARDS和感染性休克，最终出现多器官功能衰竭（MOF）。因此，早期识别和及时处理危重病例至关重要感染性休克ARDSSpike-ACE2途径SARS-CoV-2细胞因子风暴背景介绍Background01我国及世界各国主要确诊情况背景介绍Background01目前抗SARS-CoV-2暂无特效药，因为疫情危殆，目前针对其药物研发的策略重点主要包括西药和中药两部分西药广谱抗病毒药物筛选老药新用新型靶向药物筛选中医药中成药筛选使用方剂筛选使用02西药治疗02西药治疗Westernmedicinetreatment抗病毒药物的设计策略多针对病毒感染宿主过程的关键步骤，从而达到抑制病毒复制的目的基于前期研究结果，基本可以确定SARS-CoV-2是通过Spike-ACE2途径进入细胞发生感染，其利用表面的刺突糖蛋白（S蛋白）识别ACE2后侵染宿主细胞第一阶段：SARS-CoV-2通过Spike-ACE2途径进入细胞，细胞膜对病毒进行吸附和内化，病毒进入细胞质后脱壳，释放基因组第二阶段：病毒基因组被释放入细胞质以后，病毒的RNA会与宿主细胞的核糖体结合，开始翻译蛋白质，成为了病毒继续组装、复制的酶和蛋白质；同时新生成的RNA聚合酶（RdRp）复制形成新的病毒RNA。新的病毒RNA和通过水解酶产生的蛋白质结合，组装成了大量的新的病毒02西药治疗Westernmedicinetreatment抗新冠病毒的药物研发策略靶向病毒阻止病毒在宿主细胞内的产生，主要是抑制病毒复制周期的各种底物,酶及病毒表面蛋白阻止病毒和宿主细胞结合，进而阻断病毒进入宿主细胞靶向宿主02西药治疗--靶向病毒针对SARS-CoV-2基因组的多种不同靶点新型冠状病毒是一种有包膜的单链RNAβ冠状病毒。基因组编码非结构蛋白、结构蛋白以及辅助蛋白，其中，非结构蛋白包括3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶（3-Chymotrypsin-likeprotease），木瓜蛋白酶样蛋白酶（Papain-likeprotease）、解旋酶（Helicase）和RNA依赖性RNA聚合酶（RNA-dependentRNApolymerase）。这4种非结构蛋白是病毒生命周期中的关键酶，被认为是开发SARS和MERS抗病毒药物具吸引力的靶点SARS-CoV-2全基因组和蛋白质分析02西药治疗--靶向病毒依据前期对SARS-CoV-2的基因测序，该病毒部分蛋白酶，如木瓜蛋白酶(papain-likeprotease,PLpro)、3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶、解旋酶和RNA依赖性RNA聚合酶等在病毒生命周期中起到关键作用，故可以考虑通过抑制病毒复制周期的各种底物、酶及病毒表面蛋白来阻止病毒的复制和生存①作用于病毒的遗传物质，抑制病毒核苷、核酸和核苷酸合成的合成（如霉酚酸）②作用于病毒的蛋白酶（如PLpro抑制剂巯嘌呤，3C类似蛋白酶(protease3C-like,3CLpro)抑制剂洛匹那韦、RdRp抑制剂瑞德西韦和利巴韦林），进一步抑制病毒的复制③作用于病毒的结构蛋白（如病毒包膜、膜蛋白、核衣壳和孔蛋白等），如病毒孔蛋白抑制剂六亚甲基氨02西药治疗--靶向宿主基于前期研究结果，基本可以确定SARS-CoV-2是通过Spike-ACE2途径进入细胞发生感染，其利用表面的刺突糖蛋白（S蛋白）识别ACE2后侵染宿主细胞（1）冠状病毒的刺突蛋白（S蛋白）位于新冠病毒最外层，SARS-CoV-2正是利用高度糖基化的S蛋白来侵入宿主细胞，在病毒感染过程中起着识别宿主细胞受体的关键作用。通过解析SARS-COV-2的S蛋白序列结构，寻找其关键受体结合区域，是开发靶向S蛋白的特异性siRNA、多肽和单克隆抗体研究热点SARS-CoV-2病毒S蛋白3D结构图02西药治疗--靶向宿主（2）血管紧张素转化酶2（ACE2）是多数冠状病毒侵入人体的关键受体。通过抑制剂ACE2，阻断S蛋白与ACE2结合也可达到阻断SARS-CoV-2感染的目的ACE2的3D结构图ACE2全长蛋白与新冠病毒S蛋白受体结合02西药治疗--靶向宿主能够阻断病毒与人体细胞上ACE2结合的药物如已经进入临床的GSK2586881，其结构为ACE2-Fc融合蛋白，可望通过结合病毒的Spike蛋白，竞争性阻断病毒与细胞的结合也可以通过抗体直接结合病毒Spike蛋白上与ACE2结合的位点，如复旦大学蓝斐等人通过康复患者B细胞直接筛选了抗ACE2结合区（RBD）的全人抗体疫苗的主要作用机制为诱导人体自身产生抗病毒上与受体结合的位点的抗体DongP.Han等人发现ACE2aa.22-aa44,aa351-357形成的融合肽可以阻断Spike跟细胞ACE2的结合，抗病毒活性IC50=0.5uM利用小分子药物进行阻断也是一种可行的途径，北京大学王月丹等人通过计算机模拟，从4100多种已上市药物中预测沐舒坦等药物可能用于阻断病毒Spike跟受体的结合02西药治疗--靶向宿主（3）其他靶点研究进展第四军医大学陈志南等发现SARS-CoV-2通过CD147的新途径侵入宿主细胞：S蛋白与宿主细胞上的受体CD147结合，从而介导病毒入侵CD147加州大学旧金山分校等发表了SARS-CoV-2蛋白与人蛋白相互作用筛选潜在治疗靶点的文章，共鉴定出332中高置信度的与病毒蛋白相互作用的人蛋白，其中66个可以作为潜在靶点CD147蛋白主要结构域与SARS-CoV-2相互作用的332个人蛋白候选药物的靶点与蛋白相互作用的网络图02西药治疗--靶向宿主（4）老药新用中国科学院蒋华良院士、饶子和院士领衔的20余个课题组对部分老药新用也进行了筛选，发现了30种可能对SARS-COV-2有治疗作用的药物。如治疗疟疾的氯喹据研究也具有潜在的抗病毒作用，其可通过提高细胞内溶酶体的pH值来阻止病毒与细胞融合，进而阻断病毒感染人体细胞华中科技大学同济药学院李华教授等团队系统性分析了新型冠状病毒（SARS-CoV-2）基因编码的蛋白作为主要或潜在的药物治疗靶点，并通过基于人工智能的计算机虚拟筛选方法发现了一系列具有抗病毒、抗菌和抗炎作用的临床药物和天然产物对不同的靶蛋白表现出很高的亲和力，包括一些抗病毒药（利巴韦林，缬更昔洛韦，胸腺嘧啶核苷），抗菌药物（头孢吡胺，柳氮磺吡啶，苯乙西林），抗哮喘药（孟鲁司特，非诺特罗，普萘洛尔），保肝药水飞蓟宾，以及橙皮苷、黄芩苷、穿心莲内酯及其衍生物等天然产物其他一些广谱抗病毒药物如：洛匹那韦/利托那韦、神经氨酸酶抑制剂、利巴韦林、多肽类（EK1）、阿比多尔等可能是SARS-CoV-2感染的治疗药03中医药治疗03中医药治疗Chinesemedicinetreatment本病属于中医“疫”病范畴，病因为感受“疫戾”之气。中医学“疫疠之气”即“疫气”，是指一类具有强烈传染性的外邪。人体感受非时之气夹时行疫毒而发，戾气多从呼吸道而入，邪之所犯，始于卫气，侵犯于肺，波及于中焦脾胃，重则由营及血，上扰神明，变证则逆传心包COVID-19分为一下四个证型湿邪郁肺邪毒闭肺内闭外脱邪热壅肺“正气存内，邪不可干”，强调提高免疫力和抗病能力“避其毒气”则是强调如何防止病邪侵袭治疗原则是：扶正祛邪扶正：通过增强正气的方法，驱邪外出驱邪：消除致病因素的损害而达到保护正气中医药治疗03中医药治疗-通用方剂国家方案中推荐“清肺排毒汤”用于轻型、普通型、重型患者通用方剂，在危重型患者救治中可结合患者实际情况合理使用。该方由汉代张仲景所著《伤寒杂病论》中的多个治疗寒邪引起的外感热病的经典方剂优化组合而成目前通过对COVID-19的发生机制研究，抗炎与抗病毒是麻杏石甘汤具有抗流感病毒、抗炎、止咳和调节免疫功能等作用射干麻黄汤具有平喘、减轻气道反应等作用五苓散具有抗炎作用柴胡汤具有解热、抗炎的功效03中医药治疗Chinesemedicinetreatment采用UHPLC-Q-OrbitrapHRMS对清肺排毒汤的主要化学成分及小鼠组织分布研究，共鉴定出39种化学成分，其中９种成分可快速吸收并分布到多个组织，重点关注的肺组织中各成分的暴露量由高到低依次为：麻黄碱野黑樱苷伪麻黄碱苦杏仁苷橙皮苷次野鸢尾黄素黄芩苷金丝桃苷甘草苷具有显著的止咳平喘、抗炎和免疫调节作用提示清肺排毒汤活性成分也具有显著的抗炎、抗病毒的功效截至3月13日，10个省份1261例新冠肺炎患者服用“清肺排毒汤”后，1102例得以治愈、29例症状消失、71例症状改善。其中，在40例重症患者服用后，已有28例出院；12例在院治疗，10例症状好转，“由重转轻”03藿香正气胶囊（丸、水、口服液）金花清感颗粒莲花清瘟胶囊（颗粒）疏风解毒胶囊（颗粒）医学观察期喜炎平注射液血必净注射剂热毒宁注射液醒脑静注射液临床治疗期痰热清注射液参附注射液生脉注射液参麦注射液危重型上述四种注射液目前多所大学与医院等已开展实施血必净、喜炎平、热毒宁、痰热清注射液用于治疗COVID-19的临床试验中医药治疗-中成药03中医药治疗中医药对COVID-19疾病进程中细胞因子风暴的干预及治疗也具有独特优势轻症COVID-19患者在早期病变比较单一，但随着疾病进展随时有可能引起炎症因子爆发的可能性，增加治疗难度糖皮质激素免疫抑制剂尽管抑制了部分炎症反应，但同时也将大大降低机体对病原体的抵抗力，失去救治机会与化药相比，中医药对免疫调节有以下优点：1.成分多样，具有多靶点整体调节功能2.具有抗炎、免疫抑制和免疫双向调节等作用3.毒性小、副作用少，虽然存在部分药具有毒性，但减量或停药后毒性和副作用可消失4.与其它免疫抑制剂合用能起到增效减毒的作用调节细胞因子释放调控单核巨噬细胞及嗜中性粒细胞功能调节肺血管通透性调节T细胞活性等方面03中医药治疗Chinesemedicinetreatment截止目前，确诊病例90%以上都有中医药介入，总体来看，中西医结合治疗COVID-19取得了较理想的疗效，中医药的参与在改善患者症状、缩短病程、延缓疾病进展、提高机体免疫、降低死亡率、提高治愈率等方面具有明显优势04课题研究的结论TheConclusionOfStudy04课题研究的结论TheConclusionOfStudySARS-CoV-2引发的疫情已向全球蔓延。作为一种新发现的新型冠状病毒，目前对其了解非常有限，其致病机制还有待研究，目前也还没有特效药物，主要以对症支持治疗为主单链RNA病毒变异快,冠状病毒亚型众多,既使得已有特异的冠状病毒单抗和疫苗难以对新型冠状病毒有效,又使得广谱的抗病毒药难以有强效临床试验环节鉴于伦理考虑,对于重症新型冠状病毒肺炎患者如何开展有安慰剂组的对照试验问题新型病毒突发来得快,去得也快,但新药研发是一个漫长的过程,研发出来的针对特定病毒亚型的特效药,治疗性抗体和疫苗不一定能赶得上使用中医药虽然表现出了良好的治疗效果，但临床用药的长期安全性和有效性难以得到评估。对于中医药来说，在确保临床疗效的同时，还应逐步完善用药标准、深入探索药理机制，为安全合理用药提供理论支持欢迎各位老师指导THANKYOU