非酒精性脂肪性肝病更名带来的新思考-高鑫

书书书!非酒精性脂肪性肝病更名带来的新思考高　鑫复旦大学附属中山医院内分泌科，上海２０００３２摘要：非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）是一种代谢紊乱相关的多系统疾病，在肥胖和２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）患者中更为常见，而且与这两个共患疾病有着相似的不良结局。长期以来，ＮＡＦＬＤ的重点强调肝脏病变和肝病相关结局，内分泌科医生按照目前糖尿病临床指南处理Ｔ２ＤＭ的同时往往忽视了对肝脏病变的筛查、诊断与处理。因此，在实际工作中，将ＮＡＦＬＤ更名为代谢相关脂肪性肝病有着重要的现实意义。以降低肝脂肪含量为目标的防治Ｔ２ＤＭ的策略需要多学科临床与基础合作，以共同理念防治肥胖、脂肪肝、糖尿病，才能将最常见的慢性病防治落到实处。关键词：非酒精性脂肪性肝病；代谢相关脂肪性肝病；科学术语（主题）中图分类号：Ｒ５７５．５　　　文献标志码：Ａ　　　文章编号：１００１－５２５６（２０２０）０６－１２０１－０４ＮｅｗｔｈｏｕｇｈｔｓａｂｏｕｔｒｅｎａｍｉｎｇｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅＧＡＯＸｉｎ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ＺｈｏｎｇｓｈａｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００３２，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ（ＮＡＦＬＤ）ｉｓａｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍｄｉｓｅａｓｅｉｎｖｏｌｖｉｎｇｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒａｎｄｉｓｍｏｒｅｃｏｍｍｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ（Ｔ２ＤＭ），ｗｉｔｈｓｉｍｉｌａｒａｄｖｅｒｓｅｏｕｔｃｏｍｅｓｔｏｔｈｅｓｅｔｗｏｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓ．Ｆｏｒａｌｏｎｇｔｉｍｅ，ＮＡＦＬＤｈａｓｅｍｐｈａｓｉｚｅｄｌｉｖｅｒｌｅｓｉｏｎｓａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｎｄｗｈｅｎｔｒｅａｔｉｎｇＴ２ＤＭａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｃｌｉｎｉｃａｌｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｄｉａｂｅｔｅｓ，ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｉｓｔｓｏｆｔｅｎｎｅｇｌｅｃｔｔｈｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｌｅｓｉｏｎｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ，ＮＡＦＬＤｒｅｎａｍｅｄａｓｍｅｔａｂｏｌｉｃ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｈａｓｉｍｐｏｒｔａｎｔｐｒａｃｔｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．ＳｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒＴ２ＤＭｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔａｉｍｉｎｇａｔｒｅｄｕｃｉｎｇｌｉｖｅｒｌｉｐｉｄｃｏｎｔｅｎｔｒｅｑｕｉｒｅｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｂｅｓｉｔｙ，ｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓｗｉｔｈｔｈｅｓａｍｅｃｏｎｃｅｐｔｓｃａｎｈｅｌｐｔｏｉｍｐｌｅｍｅｎｔｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｃｈｒｏｎｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ；ｍｅｔａｂｏｌｉｃａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ；ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙａｓｔｏｐｉｃｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２０．０６．００１收稿日期：２０２０－０５－０５；修回日期：２０２０－０５－０５。作者简介：高鑫（１９５５－），女，教授，博士生导师，主要从事肥胖、２型糖尿病、脂肪肝的基础和临床研究。通信作者：高鑫，电子信箱：[e-mail]。　　自１９８０年Ｌｕｄｗｉｇ等采用“非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）”这一术语用于描述没有大量酒精摄入的情况下出现的脂肪性肝病以来，这一疾病的命名和诊断标准一直沿用至今［１］。按照目前的诊断定义，ＮＡＦＬＤ已成为世界上大多数地区最常见的慢性肝病，全球患者数高达１０亿。根据最近我国学者［２］发表的数据显示，全国ＮＡＦＬＤ患病率为２９．２％。ＮＡＦＬＤ的危害不仅局限于肝病相关的高发病率和死亡率，越来越多的证据表明ＮＡＦＬＤ是一种代谢紊乱相关的多系统疾病，在肥胖和２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）患者中更为常见，而且与这两个共患疾病有着相似的不良结局。ＮＡＦＬＤ患者死于心血管疾病的可能性是死于肝脏疾病的２倍［３］。然而，无论在公众层面还是在专业领域，目前对ＮＡＦＬＤ作为一种全身代谢性疾病的认识仍然不足，造成患者中对ＮＡＦＬＤ知晓率、就诊率、治疗率低的局面。为了加强对这一疾病与代谢相关疾病的认识，笔者与《临床肝胆病杂志》特别组织本期重点号，邀请全国该领域知名消化肝病和内分泌代谢专家分别对ＮＡＦＬＤ涉及的代谢性疾病进行撰文，旨在从ＮＡＦＬＤ的更改命名、糖尿病与ＮＡＦＬＤ共患疾病的转归、防治、脂肪肝与肿瘤以及ＮＡＦＬＤ发病机制最新进展进行系统论述，从而为消化肝病、内分泌代谢疾病、心血管疾病、肿瘤专业开展多学科合作达成共识。１　ＮＡＦＬＤ更名为代谢相关脂肪性肝病（ｍｅｔａｂｏｌｉｃａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＭＡＦＬＤ）的重要意义ＮＡＦＬＤ这一命名已经沿用４０多年。ＮＡＦＬＤ定义为：除外过量饮酒和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪沉积，包括从单纯的肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ），以致一部分最终发展为肝硬化，甚至演变为肝细胞癌（ＨＣＣ）的一组疾病。从病名字面可以看出其重点是集中在肝脏，而且以“排除性”的方式命名。这意味着其只在没有明确病因所致脂肪肝的情况下才存在。然而，随着我们对疾病认识的不断深入，发现脂肪肝不仅可与病毒性肝炎、自身免疫性疾病和酒精性肝病等其他肝病并存，并对疾病的进展产生协同作用。而且大量证据显示，ＮＡＦＬＤ是一种代谢紊乱相关的多系统疾病，在肥胖和Ｔ２ＤＭ患者中更为常见。此外，其他内分泌代谢疾病也伴随脂肪肝，譬如：多囊卵巢综合征、甲状腺１０２１高鑫．非酒精性脂肪性肝病更名带来的新思考功能减退、性腺功能减退、生长激素缺乏症等。因此，ＮＡＦＬＤ的命名不能满足目前对这一疾病诊断和治疗的需要，在定义中这些伴随或共患疾病不应该被“排除”，而应该是“包括”，脂肪肝疾病的命名和诊断标准需要反映这一新认知。２０２０年２月，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ发布了国际知名胃肠病、肝病、营养、病理学专家组共识［４］，提出以“代谢相关脂肪性肝病（ｍｅｔａｂｏｌｉｃａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＭＡＦＬＤ）”取代现有命名。继该共识发表之后，２０２０年４月在ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ发表了国际专家组队ＭＡＦＬＤ的诊断定义共识［１］。这两个共识的发表是ＮＡＦＬＤ认识史上具有划时代意义的事件，非常可喜的是范建高教授亲自参与了这两个共识的制订过程，本期重点号特邀范建高教授论述了两个共识的重要内容和意义。２　ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ可能成为Ｔ２ＤＭ并发症ＮＡＦＬＤ使新发糖尿病风险增加２～３倍，在已诊断的Ｔ２ＤＭ患者更容易患脂肪性肝炎、肝纤维化和终末期肝病。胰岛素抵抗是二者共同的发病机制。ＮＡＦＬＤ和Ｔ２ＤＭ患者在肌肉、肝脏、脂肪组织均存在胰岛素抵抗。胰岛素抵抗引起脂肪组织的功能失调，脂肪分解率增加引起的游离脂肪酸（ＦＦＡ）增高有助于肝脂肪沉积和其他组织异位脂肪的形成，进一步加重全身胰岛素抵抗。过量的ＦＦＡ是诱导肝脏炎症、线粒体功能障碍、氧化应激的重要原因。在肝脏可激活肝星状细胞的纤维化反应，从而促进进展为ＮＡＳＨ和肝硬化。糖毒性和脂肪毒性是密切相关的，两者均可导致Ｔ２ＤＭ中胰岛素抵抗的恶化和胰岛素分泌的受损。二者互为因果，形成恶性循环［５］。内分泌科医生日常工作中几乎每天都会遇到肥胖以及肥胖相关的并发症，因种族差异和检测方法的不同，肥胖患者中ＮＡＦＬＤ患病率存在很大差异，我国在肥胖患者中脂肪肝伴随率可以高达７０％～８０％［６－７］，已经诊断的Ｔ２ＤＭ患者中脂肪肝患病率在５０％～８０％［８］。与非糖尿病ＮＡＦＬＤ患者相比，伴有Ｔ２ＤＭ的ＮＡＦＬＤ患者肝脏病变更加严重，加速向ＮＡＳＨ进展，增加晚期纤维化和ＨＣＣ的不良结局。因此，近年来有专家提出：应将ＮＡＳＨ视为Ｔ２ＤＭ并发症的概念。然而，目前ＮＡＦＬＤ并未归入糖尿病并发症（如已经公认的有视网膜病变、神经病变和肾病），长期以来糖尿病患者的肝脏成为一个被忽视的器官，糖尿病伴随脂肪肝的患者在临床上常被内分泌科医生和初级保健医师忽视［９］。令人担忧的是，相当多的Ｔ２ＤＭ患者，尤其是病程长、代谢控制不佳的患者，已经存在ＮＡＳＨ或不同程度肝脏纤维化，然而，只有少数患者得到及时诊断。造成这一局面的主要原因包括：（１）患者和临床医生对ＮＡＳＨ的潜在危害了解不足；（２）检测设备和评估标准不统一；（３）由于肝活检病理诊断十分有限，因此对糖尿病患者中脂肪肝肝炎、纤维化的患病率的研究相对较少；（４）患者和医生不了解减轻体质量和某些药物治疗可能逆转ＮＡＳＨ［８，１０－１１］。在国内外有关脂肪性肝病相关诊疗指南和共识中已经提出推荐意见：对于ＮＡＦＬＤ患者，必须进行糖尿病筛查；由于Ｔ２ＤＭ患者有很高的肝病进展风险，因此应在Ｔ２ＤＭ患者中检查是否存在ＮＡＦＬＤ［１０］。最近，卞华教授团队［１２］根据肝活检病理诊断结果，首次报道了我国糖尿病患者脂肪肝的严重程度分级，在糖尿病伴随ＮＡＦＬＤ患者中ＮＡＳＨ和进展性纤维化的比例分别高达９６．１％和５６．５％。这一结果进一步支持Ｔ２ＤＭ患者中ＮＡＦＬＤ是糖尿病并发症的观点。本期重点号特邀卞华教授详细论述有关Ｔ２ＤＭ伴随ＮＡＦＬＤ的最新证据和治疗进展。３　降低肝脂肪含量可以逆转糖尿病ＮＡＦＬＤ既是一个糖尿病发生的始动因素，也是一个加速糖尿病患者肝病进展的危险因素。ＮＡＦＬＤ和Ｔ２ＤＭ既是恶性循环，又是互为因果，一荣俱荣，一损俱损。将改善和治疗Ｔ２ＤＭ的靶点集中在脂肪肝，则起到一石二鸟之功效。如果降低肝脂肪含量，是否既能逆转脂肪肝，又能逆转糖尿病呢？虽然长期以来，糖尿病是“终身性疾病”的概念已经根深蒂固，但是近２０年来发现Ｔ２ＤＭ临床逆转的证据越来越多。首次报道Ｔ２ＤＭ逆转的证据来自减肥手术（代谢手术）的效果［１３］。这一现象在限制热卡饮食干预的前瞻性研究中不断得到证实。英国一项糖尿病缓解临床研究（ＤｉＲＥＣＴ）［１４］给与低热卡饮食（（８２５～８５３ｋｃａｌ／ｄ）干预１２个月，约５０％的糖尿病患者得到缓解。糖尿病缓解率因体质量减轻程度而不同，试验过程中体质量增加的患者缓解率为零；体质量降低０～５ｋｇ的受试者缓解率仅７％；体质量减轻５～１０ｋｇ缓解率为３４％；体质量减轻１０～１５ｋｇ缓解率５７％；减轻１５ｋｇ或以上的缓解率高达８６％。继续干预１２个月，在２４个月内约超过１／３的Ｔ２ＤＭ患者得到缓解。持续缓解与持续减肥的程度有关［１５］。Ｔ２ＤＭ逆转或缓解的现象，为Ｔ２ＤＭ的治疗带来新希望。对其机制的探索更是引起人们的极大兴趣。Ｔａｙｌｏｒ教授［１６］提出了双循环（ｔｈｅｔｗｉｎ－ｃｙｃｌｅｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ）假设较好地解释了这一现象的发生机制。肝脏作为第一个恶性循环是指长期摄入过量的热量（正能量平衡）会导致肝脂肪沉积，进而导致肝脏胰岛素的抵抗。肝脏胰岛素抵抗对糖、脂代谢紊乱起着关键作用。脂肪肝促进肝脏糖异生，肝糖输出增加，刺激胰岛素分泌引起内源性胰岛素分泌增加，加重肝脂肪沉积；脂肪肝促进肝脂肪酸和甘油三酯从头合成，导致肝脂肪输出率增加，使脂肪在全身其他组织中沉积（脂肪的异位沉积）。肝脏产生的甘油三酯２０２１临床肝胆病杂志第３６卷第６期２０２０年６月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３６Ｎｏ．６，Ｊｕｎ．２０２０以低密度脂蛋白的形式输出后在胰腺沉积，则进入第２个恶性循环［１７］。胰腺沉积过多脂肪引起β细胞受损。如果能量摄入过剩持续存在，这两个恶性循环便持续进行，最终导致β细胞