药物毒代动力学

第二章药物毒代动力学教学要求•掌握：药物体内过程的环节。药物分子跨膜转运的方式。首关消除的定义。药物代谢动力学重要参数及意义（生物利用度、半衰期、表观分布容积、稳态浓度）。药物毒代动力学的实验设计与实施。•熟悉：药物毒代动力学的研究目的和主要内容。药物在体内的过程（吸收、分布、代谢、排泄）及影响因素。•了解：房室模型和一级与零级消除动力学的概念药物机体药物效应动力学（药效学，药效动力学）药物代谢动力学（药动学，药代动力学）作用、作用机理吸收、分布、代谢、排泄过程与药效的关系第一节概述药物毒代动力学毒性实验条件下的药物代谢动力学相伴毒代动力学DrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsDrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedAbsorptionDistributionElimination药物代谢动力学：在治疗剂量下，研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。描述药物或其代谢产物的基本药物动力学参数、特征与药效间的关系。主要用于指导临床合理和安全用药，也是药物临床前研究和临床研究重要组成部分。药物毒代动力学：在毒性试验条件下，研究大于治疗剂量的药物在毒理实验动物体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程及其随时间的动态变化规律，阐明药物或其代谢产物在体内的部位、数量和毒性作用间的关系。一、概念1、收集较大剂量时药物的代谢动力学参数（Ke,T1/2,Vd,AUC,Tp,Cp,Css,CL）；2、通过毒性试验条件下药物吸收的速度、程度，在体内相关脏器、组织以及体液中分布特征的研究，阐明引起实验动物毒性的量效关系和时效关系；3、探索毒性反应种属间的差异，明确动物毒性剂量和推荐临床剂量间的关系，预测药物在人体内的转运转化过程及其安全性，为临床前毒性研究的实验设计(如动物种属,试验剂量和用药方案的设计)，以及临床安全用药提供依据。二、研究目的(1)建立毒性试验条件下药物所达到的全身暴露与毒性发现的内在联系；(2)比较毒性试验与药理实验的异同以解释毒性试验数据的价值；(3)为临床前毒性研究的实验设计提供依据。发现药物的毒性特点和毒性靶器官并确定安全剂量范围，以保证人用药的合理性和安全性。意义：①能够确证动物的实际暴露水平及其与染毒剂量的关系；②能够预测靶器官及其毒性并作出解释；③能够确定药物代谢和动力学方面的种属差异；④能够阐明临床拟用剂量与毒性试验剂量之间的关系。二、研究目的(1)研究不同剂量单次染毒的毒物动力学，探讨大剂量对药物吸收、分布及消除动力学的影响；(2)研究反复染毒的毒物动力学，探讨动力学特征可能发生的改变；(3)在毒性试验过程中进行毒性血药浓度监测，确证动物的实际暴露水平并测定可能存在的药物蓄积；(4)研究年龄对动力学的影响；(5)研究不同种属动物在药物代谢和动力学方面的差异，为解释可能出现的毒性反应以及毒性的种属差异提供科学依据。三、研究内容清除速率常数(Ke)；药峰时间(Tmax)和药峰浓度(Cmax)；时量曲线下面积(AUC)；生物利用度(F)；表观分布容积(Vd)；半衰期(T1/2)；清除率(CL)Css-maxCss-min时间-药物浓度曲线和稳态浓度（Css）MTCMEC第二节物质通过生物膜的方式一、生物膜的结构、组成及作用脂质双分子、蛋白质、糖类脂质双分子脂质亲水极性基团（头部）疏水性非极性基团（尾部）磷酸碱基磷脂酰胆碱磷脂酰乙醇胺磷脂酰丝氨酸磷脂酰肌醇磷脂的分子组成生物膜的流动性•生物膜中的脂质分子熔点较低，在体温条件下常呈液态，所以生物膜具有一定的流动性。•流动性的大小取决生物膜中的胆固醇的含量，含量多，流动性小，反之，则大。承受张力和外形改变不至于破裂即使破裂也可以自动融合而修复意义peripheralproteinintegralprotein生物膜的蛋白质细胞膜糖类糖类寡糖作用：参与免疫功能作为膜受体的“可识别”部分结合激素、递质或其它信号分子多糖糖脂糖蛋白与脂质或蛋白质结合二、物质分子通过生物膜的方式简单扩散载体转运主动转运易化扩散1．简单扩散(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而跨膜移动的过程。特点：转运速度与脂/水分配系数成正比转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关顺浓度差，不耗能。无饱和，无竞争性抑制。在临床上，给予碳酸氢钠使血及尿液碱化能促进巴比妥类弱酸由脑细胞向血浆转运，并促进它从尿排出，因而可以解救巴比妥类药物的中毒。问题：某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道0.4~0.8nm，仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过。肾小球毛细血管内皮孔道约4nm，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过。2.滤过（Filtration）水溶性分子药物通过水通道透过细胞膜的过程。特点：转运速度与流体静压或渗透压成正比；转运速度与水通道（waterchannel）水孔蛋白（aquaporin,AQP）的数量成正比；顺浓度差，不耗能。无饱和，无竞争性抑制；有限制——分子的直径小于孔道的内径。3.易化扩散（Facilitateddiffusion）定义：非脂溶性物质或亲水性强的物质，在细胞膜蛋白质的帮助下，从膜的高浓度侧向低浓度侧转运的过程。分类：a.载体易化扩散（Facilitateddiffusionviacarrier）通过载体蛋白实现物质转运b.通道易化扩散（Facilitateddiffusionviachannel）通过离子通道蛋白实现物质转运载体易化扩散载体：贯穿脂质双层的、具有特殊结合位点整合蛋白。转运物质:小分子物质,如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等。载体易化扩散的特点：①顺浓度差转运，不耗能。速度快；②有饱和现象saturation；③有结构特异性。如D-GScarrier或称glucosetransporter载体，只转运右旋葡萄糖；④有竞争性抑制competitiveinhibition。通道易化扩散通道：贯穿脂质双层的、中央带有亲水性孔道的膜蛋白。转运物质:Na+、K+、Ca2+、Cl-等带电离子。通道易化扩散的特点：①顺浓度梯度，不耗能。转运速率比载体易化扩散快；②无饱和现象，无竞争性抑制；③通道具有离子选择性；④通道蛋白的功能状态可由某种因素控制。有电压门控（Na+通道）、化学门控（N-Ach受体）和机械门控（内耳毛细胞）之分。通道蛋白状态：静息（复极化）、激活（去极化）、失活。4.主动转运（activetransport）细胞直接利用代谢产生的能量将物质逆浓度或电位梯度跨膜转运过程。特点：逆浓度梯度或逆电化学梯度透过细胞膜；细胞膜的载体对药物有特异的选择性；消耗细胞能量；有竞争性抑制；有饱和。主动转运的物质：•Na+-K+-ATP泵，H+泵，Ca2+泵，Na+-H+交换,Na+-Ca2+交换；•葡萄糖和氨基酸在小肠粘膜上皮的吸收及肾小管上皮的重吸收；•神经递质（乙酰胆碱、儿茶酚胺、5-羟色胺等）在突触间隙被所重摄取；•甲状腺上皮细胞的聚碘过程；•5-氟脲嘧啶、甲基多巴等药物的转运。5.出、入胞作用（exocytosisandendocytosis）概念：出胞作用—大分子物质从细胞内转运到细胞外的过程。入胞作用—大分子物质从细胞外转运到细胞内的过程。转运物质：蛋白质、多聚核苷酸、物质的颗粒一、吸收（absorption）（一）概念药物从给药部位进入体循环的过程（二）方式途径①消化道给药。口服(peros)、舌下(sublingual)、直肠(perrectum)；②注射给药。静脉注射(intravenousinjection,iv)、静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrop)、肌内注射(intramuscularinjection,im)、皮下注射(subcutaneousinjection,sc)；③吸入给药；④经皮给药。361、口服给药(Oralingestion)：吸收面积大(100m2)、停留时间长血流丰富，吸收转运快pH5～8，所有药物均有最佳吸收部位吸收方式：简单扩散为主主要在小肠，因为：吸收部位：（三）特点及影响因素胃肠道各部位的吸收面积（m2）：直肠0.02大肠0.04-0.07胃0.1-0.2小肠100药物理化性质（脂溶性、解离度、分子量等）药物剂型（液体＞固体剂；水剂＞混悬剂＞油剂；散剂＞片剂、丸剂、胶囊剂；缓释、控释剂）药物的制剂工艺★首过消除吸收环境影响口服药物的吸收的因素胃酸、排空stomachAcid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestiveenzymes稀释dilution内容物2、直肠给药（perrectum）：◆过去认为，直肠内给药可避开肝脏的首关消除。◆近年发现，近50％从直肠吸收的药物经痔上静脉通路入肝，受首过消除效应的影响。◆另外，直肠吸收表面积小（0.02m2），肠腔液体量少，pH为8.0左右，吸收反不如口服迅速和规则。◆优点，减少了药物对上消化道的刺激性。3、舌下给药（sublingual）：◆可通颊粘膜和舌下吸收，此处血流丰富，并药物可经舌下静脉，不经肝脏，直接进入体循环。◆特别适合口服易于破坏或首过消除明显的药物，如异丙肾上腺素片、硝酸甘油片等。4、注射给药：⑴静脉注射给药(Intravenous)直接将药物注入血管，无吸收过程。吸收快--显效快；吸收多--作用强⑵肌肉注射、皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)吸收方式：脂溶扩散＋滤过→吸收快而全。脂溶扩散方式滤过方式有极少数药物（地西泮、苯妥英钠、地高辛等）注射给药的吸收速度或吸收量，反而会比口服给药差。5、吸入给药(Inhalation)：气体和挥发性药物（全麻药）可直接进入肺泡。肺泡表面积大（100-200m2）。血流量大(肺毛细血管面积80m2)。吸收迅速影响因素：脂溶性，血/气分配系数颗粒的直径，0.2μm--肺泡肺血流量，肺通气量6、经皮给药(Transdermal)◆传统认为，只有脂溶性较强，且脂/水分配系数近似于1的药物比较容易通过皮肤吸收。◆经剂改后，药物中加入促皮吸收剂（月桂酸、氮酮(azone)、二甲基亚砜等），制成贴皮剂或软膏，可使许多药物都可经皮吸收，达到局部或全身疗效。如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油的缓释贴皮剂。后者用于预防心绞痛发作，每日只需贴皮一次。影响因素：接触面积、接触时间、皮肤的完整性以及环境的温湿度对经皮吸收有较大的影响。不同物种动物皮肤通透性不同，大鼠及兔的皮肤较猫的皮肤更易通透，而豚鼠、猪和猴子的皮肤通透性则与人相似。静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤不同给药途径的吸收速度和吸收量不同给药途径的药物/毒物作用可能有差别经胃肠道接触的首过效应——减毒/增毒给药途径的改变可引起药物/毒性作用的改变。碘氯羟喹(chinoform)，人工合成抗菌素。1900年，外用，防治皮肤伤口化脓；1929年，口服，治疗阿米巴痢疾，1955年，治疗非细菌性腹泻。从1954年开始，陆续发现亚急性脊髓视神经炎(subacutemyelo-optico-neuropathy，SMON)的病人（腹部症状、四肢麻木、感觉迟钝、无力和视觉障碍等特异性神经症状）；1970年左右停用。我国，鱼腥草，口服液/注射液（“杂质”）。二、分布（distribution）（一）概念药物随体循还（血液、淋巴液）到达各组织器官（包括作用、