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兰释临床应用安全性提纲•药代动力学•药物相互作用•自杀风险/自杀倾向•受体亲和力活性代谢产物可引起•药物蓄积•迟发性突发性副作用风险上升•心脏毒性,尤其在过量的情况下•….导致未知的临床后果!!!GoodnickPJetal,1998氟伏沙明无活性代谢产物Westenberg&Sandner,2006区别于其他一些抗抑郁药,氟伏沙明无活性代谢产物各活性代谢产物的半衰期去甲氟西汀:7–15天去甲舍曲林:60–100小时去甲西酞普兰:72-108小时活性代谢产物半衰期越长,越易蓄积。vanHarten,1995除SSRIs外无其他抗抑郁药有更好的心肌梗塞保护作用•心血管疾病患者的抑郁症发生率高1•氟伏沙明对轻度心血管疾病患者的安全性好•对下列指标没有明显影响2:血压心率心电图氟伏沙明与其他SSRIs不同即使药物剂量急剧超标，也无心脏毒性1患者是否想自杀？氟伏沙明可以快速消除患者的自杀念头(参见前面的疗效部分)药物过量–需要考虑两个问题氟伏沙明可以快速消除患者的自杀念头相对于传统三环类抗抑郁药而言，氟伏沙明过量毒性低患者是否想自杀氟伏沙明药物过量是否会致死?12药物过量–需要考虑两个问题药物的相互作用2C193A4CYP2D6(仅占P450酶系中2-5%),负责超过30种常用药物的氧化作用BroesenK,1995通过CYP2D6代谢的药物•抗心律失常药•Beta-阻滞剂•苯妥英•可待因•氯氮平•利培酮•曲马多•氟哌丁醇•TCA2D63A41A2氟伏沙明0+++氟西汀+++0帕罗西汀+++0/+0舍曲林+0/+0西酞普兰+0/+0氟伏沙明不影响2D6作用•氟伏沙明是2D6酶的弱抑制剂•氟西汀和帕罗西汀均是2D6酶的强抑制剂•相对于氟西汀和帕罗西汀而言，氟伏沙明与经2D6酶代谢的药物（如β-受体阻断剂）较少产生药物相互作用注意氟伏沙明确实抑制3A4和1A2酶，如：--经过1A2代谢的某些三环类抗抑郁剂（氯丙咪嗪、阿米替林等）和精神安定药（氯氮平、奥氮平）--经过3A4代谢的阿米咪唑、特非那定等。氟伏沙明是2D6酶的弱抑制剂自杀观念氟伏沙明有效抑制抑郁患者自杀观念Pallanti&Sandner,2007020406080100第1周第2周第3周第4周氟伏沙明(n=26)丙咪嗪(n=24)安慰剂(n=28)p0.05与安慰剂和丙咪嗪的比较%自杀观念项目分的改善OttevangerEA.BrJClinRes1991;2:125-132p0.05与安慰剂比较氟伏沙明改善自杀观念比丙咪嗪更快有高自杀风险的住院病人（24人）用氟伏沙明200－250mg/d或马普替林治疗4周的双盲研究兰释有两个方面的作用:消除自杀观念控制行为冲动11)PaunovicVRetal,1989.高自杀风险（2、3级）％HAMD氟伏沙明马普替林基线第7天第14天氟伏沙明对自杀倾向综合征有显著作用*氟伏沙明独特的受体亲和特性•与以下受体低亲和，低相关副作用•组胺受体；•胆碱受体；•多巴胺受体；•肾上腺素受体；•与Sigma-1受体高亲和，保护认知功能氟伏沙明与H1受体亲和力最小PotencyofantidepressantsforbindingH1receptorsbasedonKivalues.Fluvoxamine:29250,paroxetine::23770,venlafaxine:11000,sertraline:6578,fluoxetine:1548,citalopram:283.Westenberg&Sandner,2006组胺相关副作用:嗜睡,镇静,体重增加,性功能障碍,记忆减退,注意力减退,精神性运动的改变.氟伏沙明与M1受体亲和力最小Westenberg&Sandner,2006抗胆碱副作用:口干,便秘,眩晕,心动过速,尿潴留,疲劳,性功能障碍,记忆减退,精神混乱,注意力不集中.PotencyofantidepresantsforbindingmuscarinicreceptorsbasedonKivalues.(1)fluvoxamine:34000,venlafaxine:11000,citalopram:5600,fluoxetine:3100,sertraline:1100,paroxetine:210.抗胆碱能作用引起记忆缺失伏氟沙明Ki10,000去甲替林=Ki=320*帕罗西汀Ki=250*阿米替林Ki=20*20mg帕罗西汀治疗7天后，引起明显记忆损害。(Schmittetal.2001JofPsychopharmacology,15,173-179)阿米替林治疗抑郁症门诊患者4周后，引起明显的记忆测验降低。Springetal.1992Psychopharmacology,108,3,1432-2072兴奋,中性,镇静抗抑郁药(mg):米安舍林10Zimeldine200帕罗西汀30吗氯贝氨400阿米替林25多塞平50去甲米帕明50诺米吩欣100氟伏沙明50氟西汀40Lofepramine140乙醇0.75g/kgbw舍曲林100文拉发新75西酞普兰40噻奈普汀37.5西克拉明400米氮平30阿米替林50曲唑酮50米那普仑100瑞波西汀4安非他酮100安慰剂Hindmarchetal,1977-2003(CFF)-Cohen’s“d”兴奋性抗抑郁药引起认知损害直接引起‘错误命令’-错误间接由兴奋综合征或“神经紧张”引起焦虑增加应激增加抑郁自杀/自伤观念增加TSUJIetal.,(2005).Jap.J.Clin.Psychopharmacology8(11),1697-1704镇静性抗抑郁药增加意外事故的风险，这种风险在一定程度上高于抑郁症疾病本身带来的风险.{Wadsworth2005;Hum.Psych.20,391}某些抗抑郁药引起认知损害，在一定程度上超过了抑郁症疾病本身带来的风险。这些治疗方法通常耐受性差、不安全&会对其治疗作用产生不良影响{Hindmarchetal;1990,J.ofPsych.6),1986}处方已知可损害认知的抗抑郁药，还可能带来医学-法律问题，目前这个方面研究还不多[Lane&O’Hanlon,1999;Germanj.Psychiatry]00.511.522.5认知缺损的比率Hindmarch,2009SSRIs的认知功能障碍-2-1.5-1-0.500.511.522.53体重改变(kg)Seretti,personalcommunication*****增重和抗抑郁药物0123456氟伏沙明(n=86)氟西汀(n=91)**0-0.5-1-1.5-2-2.5-317项HAMD睡眠评分的平均变化治疗周数*P0.05氟伏沙明vs.氟西汀DaleryandHonig,2003氟伏沙明和氟西汀治疗抑郁症患者：对睡眠的影响帕罗西汀比氟伏沙明更多地引起睡眠中断，而且帕罗西汀所致的睡眠中断持续到撤药阶段1SilvestriRetal,2001.睡眠质量：氟伏沙明(兰释)VS帕罗西汀0102030405060708090安慰剂(n=605)氟伏沙明(n=204)依他普伦(n=305)氟西汀(n=1718)帕罗西汀(n=1261)西酞普兰(n=654)文拉法辛(n=610)舍曲林(n=97)完全性性功能障碍患者（%）SerettiandChiesa,20093.33.415.616.920.328.427.4SSRIs的性功能障碍0102030405060708090安慰剂(n=409)依他普伦(n=266)氟伏沙明(n=204)文拉法辛(n=634)舍曲林(n=1130)氟西汀(n=1534)帕罗西汀(n=1062)西酞普兰(n=569)性欲机能障碍的患者（%）SerettiandChiesa,200955.31.16.3234345.647SSRIs的性功能障碍010203040506070安慰剂(n=684)氟伏沙明(n=194)依他普伦(n=266)氟西汀(n=1567)文拉法辛(n=634)西酞普兰(n=604)舍曲林(n=1297)帕罗西汀(n=1101)性快感缺失的患者（%）SerettiandChiesa,20092.74.311.915.914.415.018.5SSRIs的性功能障碍结论--氟伏沙明•无活性代谢产物，剂量调整安全，低心脏毒性•对CYP4502D6影响最小•抑制自杀观念•在所有抗抑郁药物中氟伏沙明对认知功能的影响最小•在体重、睡眠和性功能方面氟伏沙明比其他SSRIs药物的影响相对较小