BAOCHE临床研究方案

中国急性基底动脉闭塞血管内治疗临床试验BasilarArteryOcclusion:ChineseEndovascularTrialBAOCHE临床试验方案研究发起者：吉训明&TudorG.Jovin研究背景卒中血管内治疗的RCT临床试验局限于前循环闭塞急性基底动脉闭塞(BAO)患者致残率、死亡率更高缺乏急性BAO血管内治疗循证医学证据BASICS(6h)BEST(8h)“Althoughthebenefitsareuncertain,theuseofendovasculartherapywithstentretrieversmaybereasonableforcarefullyselectedpatientswithacuteischemicstrokeinwhomtreatmentcanbeinitiated(groinpuncture)within6hoursofsymptomonsetandwhohavecausativeocclusionofbasilarartery(ClassIIb;LevelofEvidenceC).”发病后6小时内基底动脉闭塞进行血管内治疗可能是合理的缺乏急性基底动脉血管内治疗的RCT循证医学数据BAO再通的时间窗仍需要进一步临床试验的证实研究概况•研究目的评价发病时间6-24小时的急性基底动脉闭塞患者行血管内再通治疗的安全性及有效性，对比药物治疗在安全性和有效性方面的差异•试验设计前瞻性，多中心，随机，对照，开放式（open-label），盲法终点评估的临床试验。研究中心及介入医师要求7x24小时待命能进行卒中血管内治疗的中心，全国优质中心30余家资质要求：1.该中心应治疗缺血性卒中患者500例/年，至少30例机械取栓/年2.介入取栓医师及其助手必须已参与过至少200例DSA和150例血管内治疗3.相关介入医师至少有10例Solitaire取栓经验每位进行血管内操作的研究者及其助手需要提交一份近2年关于应用Solitaire支架或类似装置(如Stentrievers)行急性卒中血管内取栓治疗的情况说明，试验指导委员会也会对每位术者的手术操作情况进行评估。纳入标准1.发病6-24小时内，因基底动脉闭塞所导致的急性后循环缺血性卒中患者，包括已经应用rt-PA静脉溶栓，但临床表现及影像学检查显示闭塞血管尚未开通的患者；2.CTA/MRA/DSA证实基底动脉或双侧椎动脉颅内段闭塞（TIMI分级为0-1级）；3.18≤年龄≤80周岁，男女不限；4.随机分组前基线NIHSS评分≥10；5.卒中发生前患者mRS≤1；6.患者能在发病24小时内接受血管内治疗。发病的时间定义为患者最后被见到正常的时间或者症状突然发作的时间。发病症状包括复视、轴性共济失调、视野缺损、感觉或运动障碍、吞咽困难、意识障碍等（不包括孤立性眩晕）。以穿刺时间作为治疗开始的时间；7.患者本人或其授权委托人签署知情同意书。排除标准临床排除标准：1.出血体质，凝血因子缺乏或者口服抗凝药物治疗（INR＞3.0）；2.基线血小板计数＜50000/µL；3.基线血糖＜50mg/dL（2.8mmol/L)或＞400mg/dL（22.2mmol/L)；4.药物无法控制的顽固性高血压(收缩压＞220mmHg，或舒张压＞110mmHg)；5.气管插管或药物镇静患者在插管或镇静前未获得由神经内科医师或急诊科医师评估的NIHSS评分；6.卒中发生伴有癫痫且影响基线NIHSS评分；7.终末期疾病导致患者预期生存时间不足一年；8.对造影剂严重过敏者；9.超4.5h时间窗应用rt-PA的患者；10.患者于经皮冠脉或脑血管介入手术或大手术后48小时内出现急性缺血性脑梗死（如超过48小时，患者可入组；如果患者自身情况较差，也可以排除，因为患者可能难以接受血管内治疗）；11.肾功能不全的患者（血肌酐≥3mg/dL，265.2umol/L）；12.怀孕或哺乳期的女性患者；13.患者正在参与其它可能会影响本研究的药物或器械研究；14.患者伴有脑血管炎；15.患者发病前有神经系统疾病或精神障碍疾病而影响病情评估；16.不能完成90天随访的患者（如无固定住所、海外患者等）。影像学排除标准：1.后循环ASPECTS评分6分或桥脑-中脑指数≥3分（根据CTA-SI或DWI-MR判断）；2.CT或MR提示颅内出血（MR显示微出血的患者可以入组）；3.CT或MR检查显示小脑大面积梗塞，伴有明显的占位效应且四脑室明显受压；4.CT或MR检查显示单侧或双侧丘脑完全梗死的患者；5.CTA或MRA或DSA显示椎动脉存在闭塞、严重狭窄或动脉夹层等情况导致难以进行血管内治疗的患者；6.CTA或MRA或DSA显示前后循环同时有血管闭塞的患者；7.颅内肿瘤患者（体积小的脑膜瘤的患者可以入组）。严格核对入排标准！1.发病6-24小时：是指随机分组距离发病的时间，不是指入院距离发病的时间。发病的症状是持续的，排除TIA。不应拖延患者诊治以使患者入组；2.患者如果症状好转，需再次进行NIHSS评分确定是否满足NIHSS评分≥103.不允许调整基线血糖或凝血指标从而使患者入组；4.24小时内服用阿司匹林或氯吡格雷的患者不应除外；5.24小时内应用低分子肝素（如达肝素、依诺肝素、亭扎肝素等）预防深静脉血栓或全量应用低分子肝素的患者不应除外；6.卒中发病时存在可疑癫痫的患者（癫痫不影响患者的基线NIHSS评分）不应除外纳入或排除标准的补充说明影像学评估影像学检查方案：CT/CTA/CTP，MR/DWI-MR/MRA影像学检查扫描结束距随机分组应不超过60分钟，且距腹股沟穿刺时间不得超过90分钟。所有的患者均应有本院的影像学检查结果，即使患者在外院已经行相关影像学检查。基底动脉闭塞:CTA/MRA显示基底动脉符合TIMI血流分级标准的0或1级0=没有再通1=极少的线状血流可以通过2=在闭塞血管供血区域内有50%的前向血流3=至少在闭塞血管供血区域内有90%的前向血流pc-ASPECTS评分≥6可以考虑入组满分10分，出现早期缺血性改变（定义为低密度灶或灰白质模糊区）减1或2分。应用CTA源图像评估Pc-ASPECTSCT机器参数调整参考文献：ExtentofhypoattenuationonCTangiographysourceimagesinbasilararteryocclusion:prognosticvalueintheBasilarArteryInternationalCooperationStudy.Stroke.2011位置评分方法（以CT或CTA-SI为例）评分左侧半脑桥0=没有低密度；1=低密度面积小于50%；2=低密度面积大于50%右侧半脑桥0=没有低密度；1=低密度面积小于50%；2=低密度面积大于50%左侧半中脑0=没有低密度；1=低密度面积小于50%；2=低密度面积大于50%右侧半中脑0=没有低密度；1=低密度面积小于50%；2=低密度面积大于50%总分（最低分0分，最高分8分）桥脑-中脑指数（Pons-midbrainindex）≤2可以考虑入组Pons-midbrainindex=4双侧中脑低密度均＞50%应用CTA源图像进行评估所有入组患者将按照1：1的比例随机分组，并根据以下3因素分层，以使两组的患者在3个因素的分布上相对均衡：•年龄(≤70岁或＞70岁)•基线NIHSS评分(10-20或＞20)•治疗时间窗(6-12小时或＞12小时)随机分组需要的信息：姓名缩写、筛选号、性别，年龄，NIHSS，时间窗随机化系统随机编号治疗方式主要终点患者90天时达到临床预后为mRS0-4分的比例。研究终点次要终点1)患者治疗后早期的良好反应性比例：24（-2/+12）小时内NIHSS评分下降≥8或者NIHSS评分为0-2分；如患者在上述时间内已出院，则以患者出院时NIHSS评分作上述评定；2)术后24(-2/+12)小时CT/MR下的最终脑梗死体积及脑梗死体积相对基线的变化；3)血管再通情况：机械取栓组患者取栓术后即刻经DSA评估的血管再通情况（TICI)，成功再通定义为TICI2b或3级；两组24(-2/+12)小时通过CTA/MRA/DSA应用动脉闭塞病变（ArterialOcclusiveLesion,AOL）分级评估术后血管再通情况；4.90天时mRS评分0-2与3-6分患者比例、mRS评分变化分析（Shiftanalysis）、NIHSS评分、巴塞尔指数（BarthelIndex）和蒙特利尔认知功能（MOCA）评定；5.12个月两组患者mRS0-4分患者比例之间的差异；6.根据EuroQol健康指数量表EQ-5D和SF-36量表标准，分别在3、6、12个月时对患者生活质量进行评估。1.90天的死亡率2.24(-2/+12)小时症状性脑出血的发生率.SICH将根据SITS-MOST标准进行定义：接受治疗22-36小时内的影像学检查上有2型脑实质出血的证据，同时伴有NIHSS评分增加≥4分或导致患者死亡。其他的安全性指标还将包括根据ECASSII试验中定义的症状性脑出血（导致患者临床状态恶化或NIHSS评分增加大于4分或者死亡的颅内任何部位的出血）的发生率.3.其它严重不良事件（SAE）的发生率:血管内治疗组动脉穿通，动脉夹层，栓塞并发症等安全性终点干预措施试验组：血管内治疗组穿刺置鞘（单壁穿刺、鞘内肝素水＜500u/h）脑血管造影评估Solitaire装置进行机械取栓（Solumbra取栓技术）拔鞘（根据情况决定是否延迟拔鞘、推荐闭合穿刺点）后续的药物治疗（术后24小时完成影像检查之前不能用静脉肝素，血压、血糖的控制）对照组：药物治疗组根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》进行标准化治疗注：随机化完成后，给对照组应用任何动脉介入治疗或静脉溶栓治疗都将被视为严重违反研究方案，是不允许的。两组患者均应根据指南该给予最佳治疗（卒中单元/NICU/积极治疗/康复锻炼）,小脑半期大面积梗死应考虑去骨瓣减压，尽量不用镇静药物机械取栓应该由各中心经验丰富的医师来完成。统计学方法及样本量样本量计算中期分析假设治疗组和对照组患者90天mRS评分≥5的比例分别为40%和60%，表示预期两组率差为20%。假设I类错误和II类错误分别为0.05和0.1，在没有中期分析情况下，估计总样本为254。如果失访率为20%，则该试验需要纳入318人。预估样本量2/3（约212例）完成90天随访时，进行盲态中期分析。DSMB将依据分析的结果建议执行委员会（EC）是否因安全性、有效或无效等原因而提前中止试验。1.推荐前循环造影评估侧枝循环，除非血管严重迂曲导致BAO再通延迟；2.需要造影评估椎动脉开口情况和路径血管情况-如果没有近端狭窄或闭塞，则进行机械取栓；如果入路血管不佳（近端狭窄或闭塞），但不影响取栓，先取栓，再决定是否对近端狭窄或闭塞进行处理。3.颅内循环至少行正侧位造影，至静脉晚期；4.如果一侧椎动脉闭塞，则将行对侧椎动脉造影以证实BA是否闭塞；如果证实基底动脉闭塞，应直接动脉内应用Solitaire支架取栓；5.造影未发现BAO（与术前CTA/MRA检查不一致），则不能使用Solitaire装置并应结束操作；6.非目标区域（如MCAM1/M2，ACA），可以参考指南应用介入手段或药物治疗方法治疗。对于5/6两种情况，各中心也要随访受试者并收集所有相关数据。术前造影评估1.只允许使用SolitaireFR或AB；2.如果用Solitaire支架取栓或抽吸最多6次均失败，除支架置入术（只允许Solitaire)和血管成形术，不允许使用其他药物或机械疗法挽救(包括动脉溶栓、动脉内应用替罗非班等）；3.可选择球囊导引导管。如果没有使用，推荐使用中间导管（Navien058或其它类似导管），进行局部抽吸联合Solitaire支架取栓；4.可以进行全身肝素化（＜2000u）；5.行颅内血管成形术和/或支架植入术之前至少尝试一次取栓；血管内治疗的原则5.在以下情况采用球囊血管成形术和(或)支架植