搜索
原发免疫性血小板减少症1定义•原发免疫性血小板减少症（immunethrombocytopenia，ITP）是因体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏以及血小板生成不足，导致血小板减少的一种获得性自身免疫性出血性疾病。既往称：特发性血小板减少性紫癜，2007年ITP国际工作组将本病更名，缩写仍然保留。并将ITP分为原发性ITP和继发性ITP两类。2流行病学•临床上最常见的出血性疾病。年发病率为（5~10）/10万人，可发生于任何年龄阶段，儿童和成人各半，男女各半。育龄期女性发病率高于男性，ITP的发病率随年龄增加而增加，60岁以上人群发病率为60岁以下的2倍。3发病机制•是一种自身免疫性疾病，由于患者对自身血小板抗原的免疫失耐受，从而导致自身抗体和细胞毒T细胞介导的血小板过度破坏，以及巨核细胞血小板生成不足。•1.体液免疫和细胞免疫介导的血小板过度破坏ITP患者大部分血小板特异性自身抗体是针对GPǁb/Ⅲa，其次是抗GPⅠb/Ⅸ复合抗体以及其他血小板糖蛋白。主要在脾破坏。在脾脏切除后，肝和骨髓即成为主要场所。除了血小板自身抗体介导的血小板破坏，ITP患者T细胞介导的细胞毒可以直接溶解血小板。4•2.体液免疫和细胞免疫介导的巨核细胞数量和质量异常，血小板生成不足。由于巨核细胞表面亦表达GPǁb/Ⅲa和GPⅠb，自身抗体与巨核细胞上相应抗原结合，影响巨核细胞的成熟和血小板的产生。另外CD8+细胞毒T细胞可以通过抑制巨核细胞凋亡，使血小板生成障碍。5临床表现•慢性ITP一般起病缓慢或隐袭，多表现为反复的皮肤、粘膜出血。部分患者通过偶然血常规检查发现，没有出血症状。出血主要原因是血小板减少，部分患者血小板功能障碍可能起到一定作用。出血部位：可以发生于任何部位，通常是皮肤出血点、紫癜、鼻衄及牙龈出血、女性月经过多，泌尿道及胃肠出血辞职；颅内出血少见。女性患者可仅表现为月经增多。•出血轻重与外周血小板计数有关，PLT10×10E9/L时，可并发严重的出血症状。但有些患者PLT10×10E9/L，也无明显的出血症状。另外，在PLT计数相同的情况下，老年患者（60岁）发生严重出血的危险明显高于年轻患者。所以仅用PLT计数来评估患者病情的严重程度，还不够全面。目前正在推进ITP患者出血评分体系的制定。6•ITP患者还可以出现乏力及血栓形成倾向。乏力是ITP的临床症状之一。另外ITP不仅是一种出血性疾病，也是一种血栓前疾病。因此ITP患者最佳的PLT计数应该控制在50~100×10E9/L，而无需将患者的PLT计数维持在正常水平。对于血小板计数持续缓解的患者，需要时可以应用抗血小板治疗。•体格检查除了血小板减少引起的出血外，其他体检均正常。ITP患者一般无脾增大，反复发作的患者可以脾轻度增大。如果患者出现发热、体重明显减轻、脾明显增大、肝大和淋巴结肿大等症状，多提示其他疾病（如淋巴系统增殖性疾病所致的血小板破坏），不支持ITP的诊断。7辅助检查•1.外周血液检查（1）血细胞计数及血涂片：慢性ITP患者血小板计数常在（20~80）×109/L。除大量失血外，患者一般无明显贫血。如果失血时间较长可以引起小细胞低色素性贫血。若贫血与失血不成比例，应查Coombs试验，以排除Evans综合征。白细胞计数和分类正常。血小板形态可有改变（巨大、特殊形态、颗粒减少）。血涂片还有助于排除假性血小板减少、遗传性血小板减少、TTP、DIC、白血病或其他恶性肿瘤相关的血小板减少。8（2）血小板功能：部分ITP患者血小板功能异常，表现为血小板聚集功能见底。临床上有些患者血小板计数并不很低，但出血症状较重，可能与患者同时合并血小板功能异常有关。（3）网织血小板的测定：网织血小板是指在细胞质中残留RNA的幼稚血小板。AA患者多正常，ITP患者比例增高。（4）出凝血检查：凝血功能正常，出血时间延长，血块收缩不良，束臂试验阳性。（5）自身抗体血清学检查：ITP患者风湿系列等自身抗体阴性。部分患者可检测到抗心磷脂抗体、抗核抗体。单纯的抗核抗体或抗心磷脂抗体阳性，不能排除ITP的诊断。9（6）血小板生成素（TPO）的检测：血浆TPO不作为常规检测项目。ITP患者TPO水平正常或轻度升高，可与AA或低增生MDS鉴别（TPO水平明显升高）。10•2.骨髓检查ITP患者骨髓中巨核细胞正常或增多，但胞质中颗粒减少，嗜碱性较强，产生血小板的巨核细胞数量明显减少或缺乏。粒红系形态通常正常，急性严重出血或慢性反复出血时红系增多。•3.血小板自身抗体的检测血小板膜糖蛋白（GP）特异性自身抗体的检测方法主要有三种：免疫印迹法、免疫沉淀法及糖蛋白固定法。前两种方法敏感性均低，且存在假阳性结果。后者特异性强，但是敏感性较低，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。但是不能鉴别原发性ITP与继发性ITP。•4.其他患者临床症状除了血小板减少外，尚存周期其他症状提示以下疾病时，如HIV、甲状腺疾病、Evans综合征、B细胞恶性肿瘤、IgA缺乏症，则需进行相关检查。11诊断•仍是排除性诊断，主要依赖于临床表现，没有特异性的实验室检查能够准确的诊断ITP。诊断主要依靠：病史、体格检查、血细胞计数以及血涂片等。国内ITP诊断标准：（1）至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常。（2）体检脾一般不大。（3）骨髓检查巨核细胞数正常或增多，有成熟障碍。（4）排除继发性血小板减少症，如自身免疫性疾病，甲状腺疾病，药物诱导的血小板减少、同种免疫性血小板减少、淋巴系统增殖性疾病、MDS、AA、恶性血液病、慢性肝病脾亢、血小板消耗性减少、妊娠血小板减少、感染等所致的继发性血小板减少、假性血小板减少及先天性血小板减少等。12鉴别诊断•假性PLT减少：EDTA抗凝剂引起的PLT聚集，镜下涂片。•非免疫性血小板减少：AA、脾亢、TTP（PLT、发热、微血管病性溶血、精神神经症状、肾功能不全）。•其他：恶性肿瘤骨髓浸润、化疗药物所致PLT减少、DIC•继发性免疫性血小板减少：HIV、SLE、CLL、某些药物（肝素、奎宁等），均可之免疫性血小板减少，但是患者同时伴有原发病的临床表现。药物所致血小板减少起病急、出血重、停药后症状消失快、激素起效快。SLE常出现血小板减少，部分以此为首诊症状，所以疑似ITP的患者尤其是年轻女性，需要常规进行抗核抗体、抗双链DNA抗体检测。13国内临床分型与分期•新诊断的ITP：指确诊后3个月以内的ITP患者。•持续性ITP：指确诊后3~12个月血小板持续减少的患者。包括没有自发缓解的或停药后不能维持完全缓解的患者。•慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的ITP患者。•重症ITP：指PLT计数10×10E9/L,且就诊时存在需要治疗的出血症状，或常规治疗中发生了新的出血症状，且需要用其他升高血小板药物或增加现有治疗药物剂量的。•难治性ITP：脾切除术后无效或复发；仍需要治疗以降低出血危险；除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为ITP。满足以上三条者。14治疗•观察：ITP治疗宜个体化，属良性疾病，但是目前没有根治办法。而且ITP本身发生致死性出血的发生率与治疗相关性致死性并发症的发生率大致相当，所以应尽量避免过度治疗。治疗时要尊重患者的意愿，并且要考虑到患者的生活质量。对于血小板计数高于30×10E9/L，无出血表现，无血小板功能异常，无凝血异常，无手术、无创伤，且不从事增加出血危险的工作或活动，发生出血的风险较小，可给予临床观察而不进行药物治疗。•ITP急症处理：重症ITP患者（PLT计数10×10E9/L，伴胃肠、泌尿生殖道、中枢神经系统或其他部位的活动性出血）或需要急诊手术的患者，应该迅速提升PLT计数至安全水平。酌情输注血小板。15•IVIg1.0g/（kg.d）×2~3d和（或）甲泼尼松龙1.0g/d×3d。•其他停用抑制血小板功能药物，控制高血压、局部加压止血、口服避孕药控制月经过多，以及应用纤溶抑制药物（氨甲环酸、6-氨基己酸等）；如仍不能控制出血，可用重组人活化因子Ⅶ16•3.新诊断ITP的一线治疗（1）肾上腺糖皮质激素：治疗ITP首选药物。泼尼松1mg/（kg.d），稳定后逐渐减量至5~10mg/d，维持3~6个月。泼尼松治疗4周，仍无反应，说明泼尼松治疗无效，应迅速减量至停用。如减量中，血小板降低，则以最小剂量维持。也可以使用口服大剂量地塞米松，40mg/d×4d，建议口服用药，无效者可在半月后重复一次。注意应用激素治疗时检测血压、血糖的变化，预防感染，保护胃膜。在应用糖皮质激素是要充分考虑到长期应用可能出现的不良反应。股骨头坏死、骨质疏松，及时检查并给予二膦酸盐预防治疗。长期应用激素还可以出现高血压、糖尿病、急性胃黏膜病变等不良反应。另外HBVDNA复制水平较高的患者慎用糖皮质激素。17•（2）静脉输注丙种球蛋白（IVIg）治疗：主要用于ITP的急症处理；不能耐受肾上腺皮质激素或切脾术前准备；合并妊娠或分娩前；④部分慢作用药物（如达那唑或硫唑嘌呤）发挥疗效之前。常用剂量0.4g/（kg.d）×5d或1.0g/（kg.d）用1天，严重者连用2天。必要时可以重复。IVIg慎用于IgA缺乏者、糖尿病和肾功能不全者。停药后会有下降。18•4.成年人ITP的二线治疗•（1）脾切除：一般认为至少在诊断ITP后6个月，可在糖皮质激素治疗无效后或者仅在其他安全的药物治疗全部无效后才考虑切脾治疗。适应症：成年人规范激素治疗无效；需要用较大剂量激素（30mg/d）维持者；有使用糖皮质激素的禁忌证。禁忌症：年龄16岁；妊娠早期或晚期；因其他原因不能手术。切脾治疗无效或最初有效随后复发的患者应进一步检查是否存在副脾。•（2）药物治疗：硫唑嘌呤100~150mg/d，分2~3次口服，根据WBC调整，不良反应为骨髓抑制、肝肾毒性；环孢素A常用剂量为5mg/（kg.d），分2次口服，根据血药浓度调整，不良反应为肝肾损害、牙龈增生、毛发增多、高血压、癫痫。检测肝肾功能。达那唑常用剂量400~800mg/d，分2~3次口服，起效慢，须持续用3~6个月。可以与肾上腺皮质激素联合，减少后者用量。主要不良反应：肝损害、月经少、多毛。对月经过多者尤为适用。19•④抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）：人鼠嵌合的抗CD20单抗，可以与患者体内的B淋巴细胞结合，引起Fc受体介导的细胞溶解，清除血液、淋巴结以及骨髓中的B淋巴细胞。标准计量，375mg/㎡，静脉滴注，每周1次，共4次。一般在首次注射后4~8周起效。但是目前没有最佳剂量。活动性乙型及丙型肝炎是利妥昔单抗治疗的禁忌症。⑤血小板生成素（TPO）和TPO受体激动药。重组人TPO应用于激素治疗无效的ITP患者，有效率60%，不良反应主要是轻度嗜睡、头晕、过敏样反应、乏力等，多可耐受。剂量1.0ug/（kg.d）×14d，PLT计数≧100×10E9/L时停药。⑥长春新碱（VCR）：1.4mg/㎡，每周1次，缓慢静滴，共3~6次。或长春地辛4mg用法同上。不良反应：周围神经炎、脱发、便秘、白细胞减少。20•5.一、二线治疗失败的ITP治疗：环磷酰胺、联合化疗、吗替麦考吩酯（骁悉）及干细胞移植。也可选用中药临床试验。咖啡酸片。21疗效判断•至少2次血小板计数，间隔至少7天。•1.完全反映（CR）治疗后血小板≧100×10E9/L，且没有出血。•2.有效（R）治疗后≧30×10E9/L，并且至少比基础血小板计数增加2倍，且没有出血。•3.无效（NR）治疗后血小板计数30×10E9/L比基础血小板计数增加不到2倍，或者有出血。2223