肿瘤恶病质发病机制及治疗研究进展

肿瘤恶病质发病机制及治疗研究进展范艳兰福建省立医院肿瘤内科简介?恶病质（cachexia）一词来源于希腊语的“kakos”和“hexis”，字面意思是“恶劣的状况”。它可见于多种疾病，包括肿瘤、AIDS、严重创伤、手术后、吸收不良及严重的败血症等，其中以肿瘤伴发的恶病质最为常见，称为肿瘤恶病质?肿瘤恶病质是宿主免疫系统产生致炎细胞因子、体循环中肿瘤产生的分解代谢因子,及体内各种因子平衡失调、摄食减少等因素引起一种全身炎症反应?表现为短期内体质量下降、营养不良、厌食、乏力、疲劳、衰竭、脂肪和肌肉群进行性消耗和脏器功能损害FearonK,ArendsJ,BaracosV.Understandingthemechanismsandtreatmentoptionsincancercachexia.NatRevClinOncol.2013Feb;10(2):90-9发病机制厌食炎症反应IL-1IL-6TNF-a代谢变化糖蛋白质脂肪1.厌食短期饱食信号因子（五羟色胺）长期调节食欲因子（胰岛素和痩素）机械性厌食肝功能下降颅内肿瘤下丘脑压迫味觉减退心境NicoliniA1,FerrariPetal.Malnutrition,anorexiaandcachexiaincancerpatients:Amini-reviewonpathogenesisandtreatment.BiomedPharmacother.2013Oct;67(8):807-172.1炎症反应——IL-1恶病质高浓度时,以内分泌形式作用全身,引起发热作为内源致热原,诱导肝脏合成急性期蛋白,引起代谢性消耗中枢神经系统内IL-1浓度与摄食呈负相关,作用于下丘脑腹核、下丘脑饱食中枢和外周部位而引起厌食LavianoA,MeguidMM,etal.Crackingtheriddleofcanceranorexia.Nutrition1996;706-710PictonSV.Aspectsofalteredmetabolisminchildrenwithcancer.IntJCancer;11:62-64AlbrechtJT,CanadaTW.Cachexiaandanorexiainmalignancy.HematolOncol1996;10:791-802.2炎症反应——IL-6?肿瘤动物血中可测出IL-6,其浓度与肿瘤负荷相关?注射IL-6激活骨骼肌降解,显示IL-6有直接提高蛋白降解的作用?54.15%胰腺癌患者IL-6表达升高,并与疾病的进展相关MiharaM,HashizumeMetal.IL-6/IL-6receptorsystemanditsroleinphysiologicalandpathologicalconditions.ClinSci(Lond)2012;122:143-159FearonKC,BarberMD,etal.Pancreaticcancerasamodel:inflammatorymediators,acute-phaseresponse,andcancercachexia.WorldJSurg1999;23:584-5882.3炎症反应——TNF-α?血浆TNF-α浓度随着体质量下降而显著上升,?随着肿瘤生长,TNF-α也随之升高?短期静脉输入TNF-α所引起的表现与恶病质相似?进而抑制蛋白合成,增加了蛋白降解抑制脂蛋白脂酶活性?肌凝蛋白、肌酸磷酸激酶活性下降，消耗骨骼肌过氧化应激和NO合成?葡萄糖摄取减少诱导胰岛素抵抗TorelliGF,etal.humansolubleTNFreceptorinanorecticrats.AmJPhysiol1999;R850-R855TijerinaAJ.Thebiochemicalbasisofmetabolismincancercachexia.DimensCrit2004;233.1.糖代谢的变化——无效耗能增加（乳酸循环）?缺氧：代谢生成的乳酸被运送至肝内重新合成葡萄糖，葡萄糖再分解为乳酸，消耗4个ATP?正常情况下乳酸循环仅占葡萄糖转化的20%，恶病质病人中增加至50%ArgilésJM,BusquetsSetal.Cancercachexia:understandingthemolecularbasis.NatRevCancer.2014Nov;14(11):754-62.3.1.糖代谢的变化——解耦联蛋白?肿瘤组织中解耦联蛋白（UCP）表达增加：骨骼肌（UCP2、UCP3）、棕色脂肪组织（UCP1）?UCP使氧化呼吸和ADP磷酸化脱耦联，减少ATP生成，使氧化磷酸化进入空转状态ArgilésJM,BusquetsSetal.Cancercachexia:understandingthemolecularbasis.NatRevCancer.2014Nov;14(11):754-62.3.2蛋白质代谢的变化——泛素－蛋白酶体途径（UPP）?UPP降解肌纤维和可溶性蛋白，是恶病质骨骼肌萎缩的重要途径?活化的泛素经泛素结合酶传递给泛素－蛋白连接酶（E3），E3能促使泛素分子相继连接到靶蛋白上，作为底物降解的靶向性信号，26S蛋白酶体进而识别泛素化的蛋白并将其降解ArgilésJM,BusquetsSetal.Cancercachexia:understandingthemolecularbasis.NatRevCancer.2014Nov;14(11):754-62.3.3蛋白质代谢的变化——自噬信号通路（ALP）?小鼠肌肉细胞用结肠癌细胞培养基处理后，自噬活性明显提高?食管癌患者，ALP活性明显升高?自噬过程的中心因子是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和自噬相关蛋白（Atg）Glass,D.J.Signalingpathwaysperturbingmusclemass.Curr.Opin.Clin.Nutr.Metab.Care2010,13,225–2294.脂肪代谢的变化脂肪动员因子激素敏感性脂肪酶激活胰岛素抗脂肪分解能力↑儿茶酚胺、心房钠尿肽敏感性↑脂肪分解↑Argilés,J.M.,López-Soriano,etal.Cross-talkbetweenskeletalmuscleandadiposetissue:alinkwithobesity?Med.Res.Rev.2005,25,49–654.脂肪代谢的变化脂蛋白脂酶活性↓摄取脂肪酸↓脂肪库消耗↑Argilés,J.M.,López-Soriano,etal.Cross-talkbetweenskeletalmuscleandadiposetissue:alinkwithobesity?Med.Res.Rev.2005,25,49–65危害骨骼肌的分解会导致体质虚弱、活动无力→生活质量↓；呼吸肌功能的丧失→死亡对放化疗的敏感性下降、耐受力降低、易感染，生存期缩短昏睡和冷漠→情绪低落；精神情感体力活动减少→孤独对化疗敏感性降低、耐受降低、易感染→生存期缩短AoyagiT,TerracinaKP,etal.Cancercachexia,mechanismandtreatment.Gastrointest201517-29.AndreyevHJetal.Whydopatientswithweightlosshaveaworseoutcomewhenundergoingchemotherapyforgastrointestinalmalignancies?EurJCancer.1998Mar;34(4):503-9.诊断与分期?2011年在LancetOncol上发表了欧洲八国专家联合推出的关于癌症恶病质诊断和分期标准的国际共识?癌性恶病质是一种多因素综合征，其临床特征为不能被常规的营养支持治疗而完全逆转，对营养支持部分敏感或不敏感，并伴有进行性发展的骨骼肌量减少（包括或不包括脂肪量减少），进而出现功能性障碍，FearonK,StrasserFetal.Definitionandclassificationofcancercachexia:aninternationalconsensus.LancetOncol.2011May;12(5):489-95.诊断与分期?欧洲共识，将恶病质诊断分为三期?体重↓≤5%，厌食?代谢改变：葡萄糖耐受受损恶病质前期?过去的6个月里，体重下降5％?BMI20kg/m2且体重下降2％恶病质期?肿瘤进展快晚期癌症患者出现分解代谢活跃，对抗癌治疗无反应?WHO体能状态评分低（3或4分）难治性恶病质期FearonK,StrasserFetal.Definitionandclassificationofcancercachexia:aninternationalconsensus.LancetOncol.2011May;12(5):489-95.防治营养支持食欲刺激止吐减少蛋白分解其它药物1.营养支持没有临床证据显示营养支持促进了肿瘤生长手术、化疗、放疗病人无需常规使用营养支持营养不良肿瘤病人必须使用营养支持营养不良肿瘤病人必须使用营养支持免疫营养物：ω-3脂肪酸、核苷酸、精氨酸、谷氨酰胺等有益1.营养支持?改善代谢状态，提高机体免疫力和生活质量，维护机体各脏器的生理机能，提高化疗等药物生物利用度?化疗或干细胞移植期间，不推荐常规给予营养支持蛋白：1.0-1.5g/kg/d能量增加300–400kcal/d给予孕激素以刺激食欲需长期给予者，高脂配方FearonK,ArendsJ,BaracosV.Understandingthemechanismsandtreatmentoptionsincancercachexia.NatRevClinOncol.2013Feb;10(2):90-91.营养支持?中/长链脂肪乳剂适合肠外营养的患者，尤其合并肝功能障碍时?ω-3脂肪酸强化的经口营养补充剂（ONS）可以帮助肿瘤患者稳定体重?肠内免疫调节配方（含有谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸和ω-3不饱和脂肪酸等）降低化疗所致粘膜炎和腹泻发生率，减轻毒副反应?当化疗患者发生严重感染等重度应激情况时，免疫调节配方的应用参照危重病相关指南FearonK,ArendsJ,BaracosV.Understandingthemechanismsandtreatmentoptionsincancercachexia.NatRevClinOncol.2013Feb;10(2):90-92.食欲刺激?甲地孕酮（Megace）?通过刺激神经肽Y、抑制细胞因子如IL-1、IL-6和TNF的活性刺激食欲,成为恶病质的标准治疗用药?疗效呈剂量依赖性，最佳剂量为800mg/d,能增加晚期肿瘤患者的食欲及进食量，并增加体重，改善营养指标?胃饥饿素（Ghrelin）?Ghrelin是生长激素促分泌素受体的内源性配体，在胃中分泌?通过促进饮食及调控能量平衡等方式对体重进行长期调控?临床实验表明，胃饥饿素可以提高瘦体重、总体重和手握力RowlandKM,etal.megestrolacetateinsmall-celllungcancer:JClinOncol1996;14:135-141RuizGarciaV,etal.Megestrolacetatefortreatmentofanorexia-cachexiasyndrome.CochraneDatabaseSystRev2013;3:CD004310KarapanagiotouEMetal.Increasedserumlevelsofghrelin.LungCancer2009;66:393-3983.止吐药?屈大麻酚是一种来自印度大麻的止吐药，能够提高食欲和情绪。虽然其在艾滋病相关体重下降患者中的增进食欲作用是肯定的，但其药代动力学还没有深入研究?在剂量控制及幻觉、抑郁等不良反应方面控制的不足，限制了屈大麻酚在癌性恶病质方面的应用，比较适于在姑息护理的患者中做为一种辅助治疗InuiA.