新药设计之成药性

新药设计与成药性剂型设计分子设计剂量设计NOCH3SH3COOCH3剂型设计物质基础药品形式服用方式药物设计的三个层次药物的化学结构决定物理化学和生物学性质诸属性寓于药物的化学结构之中成功的药物整合了优良的上述属性药物分子的和谐性体现在物理、化学和生物学性质的良好整合安全性有效性稳定性易得性NOCH3SH3COOCH3药物分子空间是很窄的药物(2万个)空间只占有机化合物(1600万个)的很小部分空间。药物作为化合物群体，在宏观物理化学性质和拓扑结构特征上存在着共性，在空间中并非均匀或随机分布，而是簇集于特定的区域中。严格的成药性反映了该空间的特点。药理活性和成药性，构成新药创制的两大支柱。临床前研究靶标的确定先导物确定先导物优化候选物确定I期临床II期临床III期临床批准上市药物研发链的关键步骤：确定候选药物选择性稳定性药代性质药效强度先导化合物先导物优化理想的候选物安全性多参数(维度)调整难求最佳但希平衡结构变换影响整体药效强度选择性物化性质药代性质安全性稳定性参差不齐，需要调整分清主次忌顾此失彼动物效果与人体差异多参数优化目标：获得候选药物分子量氢键给体氢键接受体极性表面积可旋转性键环-链兼顾溶解性溶出速率脂溶性pKa离解性化学稳定性过膜性口服利用度血浆稳定性代谢稳定性血浆结合率清除速率外排作用肝脏毒性肾脏毒性中枢毒性心脏毒性致敏性致突变型药理强度选择性多靶标作用先导物的优化内容化学结构物化性质药代性质安全性药效性质物化生化药代安全性新颖性活性强度选择性成功药物的两个必需条件内在活性是核心，成药性是载体，两者互为依存，和谐共处于分子结构之中。药效药代物化性质安全性生化性质新药创制的木桶效应忌讳和杜绝短板先导化合物发现－类药性候选药物的选择－成药性优化类药性和成药性类药5原则：化合物的类药性类药性(lead-like)是Lipinski从众多口服吸收药物结构中归纳出的经验性规律，当分子量500ClogP5氢键给体5氢键接受体10难以成口服药物。LipinskiCAetal.AdvDrugDelivRev,1997,23:3-25类药5原则的扩展：极性表面积140Å2，或氢键给体与接受体总数12可旋转性键10VeberDFetal.JMedChem.2002,45:2615-2623.ClardyJ,WalshC:Lessonsfromnaturalmolecules.Nature,2004,432:829-837.来自天然产物的药物例外成药性：候选药物的必须品质定义：具有足以使活性化合物能够进入临床I期试验的ADME性质和安全性质。类药性是对苗头或先导物的要求；成药性是对先导物优化和候选药物的目标。类药性≠成药性。剂型崩解有效成分溶出溶解速率溶解度化学稳定性生物利用度首过效应主动转运外排泵作用I相II相代谢血浆蛋白结合血脑屏障靶标作用强度选择性与非靶标作用细胞毒性致突变作用胚胎毒性遗传毒性心脏毒性药剂相药代动力相药效相药物在体内过程：内在活性与成药性的地位血脑屏障胃酸分解小肠黏膜代谢转运蛋白外排门静脉血中代谢肝脏I,II相代谢血循环中代谢血浆结合蛋白机体对药物的屏障:成药性的阻力怎样实现活性与成药性的共存与和谐？宏观性质与微观结构的统一怎样理解宏观性质，微观结构？药物对机体的作用机体对药物的作用药代动力学药效和毒理学药物-机体的相互作用药物对机体的作用是与体内的生物大分子(靶标)相互作用的结果，药效与毒理之所在。发生物理的或化学的变化，直接导致生理功能的改变；或通过级联反应、信号转导或网络调控而间接产生生理效应。产生所希望的生理效应，就是药效学；不希望的作用为不良反应或毒副作用。这些都是药物的特异性表现，是药物分子的个性行为，是由微观结构所决定。药理作用是药物的个性表现，由微观结构所决定体现在药物(小)分子与生物(大)分子的物理和化学作用；从原子和基团水平上考察，是靶标活性部位的某些原子、基团或片段与药物分子中的某些原子或基团在三维空间中的结合。微观结构：药效团概念药物呈现特定生物活性所必需的物理化学特征及其在空间的分布；是药物与受体结合部位的互补性结合中，对药物分子的最重要的结构要求；反映的是药物分子与受体结合的微观特征；是对受体结合重要位点的映射，药物个性行为的载体；是模拟创新(follow-on)药物设计的依据。机体对药物的作用药物作为外源性物质，机体对其进行物理的和化学的处置。机体在长时期的进化中，面对结构多样性的外来物质，形成了具有共性的处置方式，遵循一般的原则。省力最小原则。共性行为表现在吸收、分布、一定程度上的生物转化、排泄途径、与血浆蛋白的结合、组织贮集等。机体对药物的处置，是从整体的分子及其性质出发，在宏观性质上作时间与空间、物理与化学的处置，一般而言，不拘泥分子的细微结构。药物的宏观性质分子量：是影响先导物的质量和化合物成药性的重要因素；水溶解性：对体外筛选和体内吸收和呈现活性都非常重要；脂溶性：适宜的脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学和药效学都有贡献；亲脂性和亲水性的均衡与和谐；极性表面积：适度的极性表面积。物理化学参数的分布辉瑞、GSK和阿斯利康近期在JMC、BMCL和BMC发表的139篇文章中，统计了3566个有活性的目标化合物的物化性质。分子量：350-500个亲脂性：logP:3.0-5.0RoughleySDandAM.TheMedicinalChemist’sToolbox:AnAnalysisofReactionsUsedinthePursuitofDrugCandidates.JMedChem,2011,54:3451-3479氢键接受体：3-6个氢键给体：0-3个极性表面积：40-100Å2可旋转键：5-8个安全强度选择性物化生化药代新颖药物：成药性与活性的匹配内在活性是核心，成药性是载体，两者互为依存，和谐统一于分子结构之中。化学结构是本质，是基源分子量：分子大小分子形状：范德华作用pKa：静电性，溶解性，上市药物62.5%含有电荷氢键给体：静电性氢键接受体：静电性极性表面积：静电性可旋转键：柔性与刚性化学反应性药理作用强度的重要性强活性强度可弥补和遮盖药物的一些缺陷。药量：无须在作用部位更多、更浓。溶解性：可容许低到一定程度。血浆蛋白的结合率：对活性影响不大。代谢产物：引起的毒性反应小或不存在。与非靶标作用：几率低。不良反应：少。对不同动物来源靶标的作用有时强度差别很大。细胞和体内活性强度是个综合性质。OveringtonJP,Al-LazikaniBandHopkinsAL.Howmanydrugtargetsarethere?NatureRevDrugDiscov,2006,5:993-996亲和力的-log药物出现的频度药物对靶标结合力与实现的频度NNClNNCH3NNClNNCH3ClHNNClNNCH3抗精神病药物氯氮平，口服400mg/日，因以下代谢反应，产生髓细胞缺乏症的毒性。而同类药物奥氮平，10mg/日，虽有类似的代谢反应，因剂量低，无毒性反应。NNClNNCH3GSHNNClNNCH3GS(或Nu蛋白)(或Nu蛋白)HNNNNCH3SCH3SmithDAandSchmidEF.Drugwithdrawalsandthelessonswithin.CurrOpinDrugDiscDev,2006,9:38-46高活性药物的优势药物对不同动物来源的肾素的活性差异NNH2OHOONH2OOH3COH3CHHSNNSNNNH3COOOOOHOHHAliskiren(nM)诺华Zankiren(nM)雅培豚鼠639.4大鼠801400犬7110人0.61.1WoodJMetal.BiochemBiophysResComm,2003,308:698-705药物选择性作用的重要性减少对非靶标(off-target)的作用---不良反应。避免对antitarget的活性---毒性作用。例如对hERG蛋白，5-HT2b受体拮抗剂对心脏毒性。选择性的多靶标作用是可取的，多重药理学。SunitinibstaurosporinegefitinibTK,nonreceptortyrosinekinases;RTK,receptortyrosinekinases;TKL,tyrosinekinase-likekinases;CK,caseinkinasefamily;PKA,proteinkinaseAfamily;CAMK,calcium/calmodulindependentkinases;CDK,cyclindependentkinases;MAPK,mitogen-activatedproteinkinases;CLK,CDK-likekinases.FabianMA,BiggsIIIWH,TreiberDKetal.Asmallmolecule–kinaseinteractionmapforclinicalkinaseinhibitors.NatureBiotech,2005,23:329-336剖析成药性的内涵物化性质是药物与介质作用的表现物理形态：无定形，结晶态，多晶性。水溶性：于水介质的行为。低:10μg/mL；中:10-60μg/mL；高:60μg/mL。脂溶性：于脂相介质的行为。分配性：于两相介质中呈平衡作用的行为。离解性：于介质中的荷电状态。化学稳定性：于O2或其它介质中的可变性。溶解性的重要意义是吸收的前提。最低的溶解性保障活性的呈现。体外筛选的准确性、重现性和构效关系。体内活性的量效关系。影响剂型的设计和制备。影响溶解性的因素高分子量的化合物溶解性低。物理形态：结晶状态或无定形。晶格能影响动力学溶解性。熔点与溶解度关系。分子的平面性。分子间氢键。亲脂性和疏水性不利于溶解。亲水性亲脂性两亲性分子高水溶性，高过膜性体内吸收取决于溶出速率I类II类IV类III类亲脂性分子低水溶性，高过膜性体内吸收取决于溶解速率水溶性分子高水溶性，低过膜性前药设计可克服该缺点疏液性分子低水溶性，低过膜性成功率很低NOOOH3CCH3NOOHCOOHCOOHHOHONCH3CH3HHClNSOOCH3OCH3ONCH3H3CHClNClONaOClHNONH2SNNNCH3OHOOOHOHONHOHOHHOHONCH3CH3OH2NOSNNCH3NH3CNO2CH3HHHClHONOHOHNClH2NSOOOOHOCH3OHOketoprofenterfenedinefurosemideranitidinenadololatenololdiclofenacpiroxicamcarbamazelinepropranololdiltiazem物化性质与体内吸收的相关性：生物药剂学分类系统(BCS)新药研发大都集中于该类低剂量(0.1mg/kg)中剂量(1.0mg/kg)高剂量(10mg/kg)低过膜性中过膜性高过膜性低过膜性中过膜性高过膜性低过膜性中过膜性高过膜性21μg/mL5μg/mL1μg/mL207μg/mL52μg/mL10μg/mL2100μg/mL520μg/mL100μg/mL辉瑞：临床用药剂量、过膜型和最低溶解性关系LipinskiC.“Aqueoussolubilityindiscovery,chemistry,andassaychanges”,Chapter9invandeWaterbeemdH,LennernaesH,ArturssonPEds.DrugBioavailability,(Wieley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA)p222,2003改善溶解性的措施降低疏水性或亲脂性。引入和增加极性基团。降低晶格能，削弱分子的平面性。碱性或酸性药物制成盐。前药设计。脂溶性在药物设计的作用脂溶性用ClogP表征，数值越大，亲脂性越强。与水溶性相关。Waring